雌激素与免疫在绝经后骨质疏松发病机理中研究进展.docVIP

雌激素与免疫在绝经后骨质疏松发病机理中研究进展 　　【摘要】 骨质疏松症（osteoporosis，OPS）是一种以单位体积内骨量低于正常为特征的骨骼疾患，是骨质有机成分生成不足、继发性钙盐减少及骨组织微细结构破坏为主要表现的一类疾病。绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMO）属于原发性OPS，其与绝经后雌激素的减少有着密不可分的关系。近年来，许多研究表明骨骼疾病如类风湿性关节炎、骨转移、牙周炎和OPS等的发生与免疫系统有着密切的关系，从而新生了骨免疫学这一交叉学科。PMO的发生不仅与雌激素能影响破骨细胞和成骨细胞的功能有关，还与其能影响绝经后免疫系统及多种细胞因子等功能有关。本文就PMO与绝经后免疫系统之间的关系展开简要论述。 　　【关键词】 绝经后骨质疏松； 免疫系统； 雌激素； 淋巴细胞； 细胞因子 　　绝经后骨质疏松症（Postmenopausal Osteoporosis，PMO）是指绝经后妇女由于卵巢功能衰退，雌激素水平下降，并伴随卵泡刺激素水平上升，从而在骨代谢过程中，骨吸收大于骨形成，出现以骨量减少和骨微观结构的退化为特征，致使骨脆性增加而易发生骨折的一种全身性代谢性疾病[1-2]。由于绝经的出现，女性BMD迅速降低，而随着年龄的增加因骨质疏松所引起的骨折发生率也随之增高[3]。 　　1 骨质疏松的发病机理概述 　　骨骼随时都在进行吸收和形成的重建过程，这一过程发生在骨的基本结构即基本多细胞单位中，其包括了成骨细胞（osteoblast，OB）、破骨细胞（osteoclast，OC）及骨细胞的偶联作用，即OC促骨吸收而OB促骨形成的作用。当OC和OB两者数量、活性及功能不平衡时可引起偶联失衡，而出现相应的临床症状。当然，这一偶联的平衡受到了多种细胞因子及其受体等的调节，而在此之中骨保护素（osteoprotegerin，OPG）和核转录因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）的平衡显得尤为重要。OPG为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体超家族的一员，又称护骨素、骨保护蛋白、OC生成抑制因子，虽然有多种细胞都可以产生OPG，但OB、OB前体细胞、B淋巴细胞及骨髓基质细胞是其主要的产生源。OPG是OB分化过程中产生的对OC抑制的细胞因子，其与核转录因子κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor κB，RANK）竞争结合RANKL而抑制了RANKL诱导OC前体细胞分化增殖和促进成熟OC活化的作用，故在骨重建中起到骨保护的作用。如过度表达OPG还会导致严重的骨硬化病[4]。而RANK是RANKL作用于OC及OC前体细胞的信号受体，RANK mRNA在骨髓来源的OC前体和体内成熟OC上高度表达。RANK与RANKL结合后通过不同的信号传导途径激活核转录因子κB，从而令OC前体细胞和OC的功能活化，导致骨吸收[5]。因此，OPG/RANK/RANKL系统是OC的分化成熟及功能的重要信号通路，也是许多生物活性物质参与到骨代谢活动中的共有通路[6]。在临床中，该系统的平衡失调会出现骨代谢疾病。临床现已将此系统作为骨代谢疾病临床治疗的重要靶点之一[7]。 　　2 绝经后骨质疏松与免疫系统的关系 　　PMO的发生虽与多种因素有关，但雌激素缺乏是其发病的根本原因。OC和OB表面都有雌激素受体（estrogen receptor，ER），故雌激素水平的降低可通过ER直接影响OC、OB功能，也可通过调节OB和免疫细胞的功能间接影响OC的活性。实验发现，雌二醇能有效地抑制RANKL诱导的c-Jun氨基末端激酶的活性而降低细胞核转录因子c-Fos和c-Jun的水平，从而减少OC前体细胞对RANKL的应答，同时雌激素可通过抑制OB、T、B淋巴细胞产生RANKL和增加OPG的双重作用来抑制OC的形成和活性[8-9]。 　　2.1 雌激素对T、B淋巴细胞的影响 绝经后雌激素水平的变化对T、B淋巴细胞的功能都有影响。正常雌激素水平可上调调节性T淋巴细胞FoxP3的表达，从而加强其对自身免疫过程的调控活性[10]。但绝经后雌激素水平下降可导致T淋巴细胞功能活化，从而导致多种辅助T淋巴细胞（helper T cell，Th）的活性变化，如Th17，其可通过产生大量的RANKL及产生可诱导骨髓基质细胞和OB产生RANKL的IL-17来促进OC前体细胞的分化和成熟[11]。除此以外，活化的T淋巴细胞也产生如白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、7、TNF和干扰素γ（interferon-γ，IFN-