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雌激素在缺血性脑卒中作用 　　[关键词] 雌激素；缺血性脑卒中；神经保护 　　中图分类号：R743 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2016）06-0459-03 　　脑卒中是影响人类生命健康的重要疾病之一，其中缺血性脑卒中占绝大部分，流行病学研究发现，绝经前女性缺血性脑卒中的发病率明显低于同年龄的男性，但是随着女性绝经期的到来，女性缺血性脑卒中的发病率开始增加，且预后往往更差[1]，其原因不仅仅是因为年龄或者危险因素的改变，更多的是由于绝经后女性体内雌激素水平的下降而引起的神经保护作用缺失[2]。近年来，雌激素对缺血性脑卒中的作用越来越受到人们的重视，现就近年来雌激素在缺血性脑卒中的作用研究进展作一综述。 　　1 雌激素及其受体 　　雌激素属于甾体类激素的一种，主要由卵巢、胎盘产生，另外，一些其他组织包括肝脏、肾上腺、乳房、脂肪也会产生少量雌激素，而这些部位??产生的雌激素对绝经后妇女尤为重要。人体内的雌激素主要有雌酮、雌二醇和雌三醇。雌二醇，尤其是17β雌二醇，在人体内的生物学作用最强，雌三醇最弱，但雌三醇可能具有抗乳腺癌作用，是怀孕期间的主要激素，并被用来作为胎儿安全的指示，可预测早产[3]。雌酮是女性绝经前这三种激素中最少的一种，然而，绝经后雌二醇下降远比雌酮快，因此，雌酮成为绝经后的主要激素[4]。雌激素进入细胞后，结合并激活雌激素受体，形成激素-受体复合物，从而发挥生物学作用。人体内雌激素受体主要有雌激素受体（estrogen receptor，ER）α和ERβ两种亚型，另外还发现有G蛋白偶联受体30（G protein-coupled receptor 30，GPR30）、ER-X等，它们分布在不同的组织中，介导了多种不同的生物学作用，其中包括对中枢神经系统的作用[5]。 　　2 雌激素与缺血性脑卒中的相关性 　　动物研究发现大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型的雌性小鼠比同等年龄的雄性小鼠的梗死体积更小，雄性小鼠与卵巢切除后雌性小鼠有相似的梗死体积。卵巢切除后的雌性小鼠在服用雌激素以后梗死体积可以减少，并且用雌激素处理后还可以增加脑缺血小鼠损伤区域的脑血流量，促进感觉运动功能恢复，减轻脑萎缩[6]，而低剂量、生理浓度的17β雌二醇对大脑缺血组织有更明显的神经保护作用[7]。 　　很多临床观察性研究同样表明雌激素可以减少缺血性脑卒中的风险。相比同年龄男性来讲，绝经前女性脑梗死的发生率较低，绝经后女性脑梗死的发生率开始增加，与男性的差异变得越来越小[1]。脑梗死女性患者的雌二醇水平明显低于健康绝经后女性体内的雌二醇水平，且雌二醇水平越低，患者的脑梗死体积面积越大，美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）越高，病情也越严重[8]。但将雌激素应用于临床治疗，很多研究的报道结果却不尽一致，甚至有矛盾之处。 　　3 雌激素在缺血性脑卒中的可能作用机制 　　3.1 拮抗兴奋性氨基酸（excitatory amino acids，EAAs）毒性作用：人体发生缺血性脑卒中时，可使体内EAAs过度释放，激活EAAs受体，其中最主要的是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体，其可引起细胞内Ca2+内流增加，导致细胞内Ca2+蓄积从而产生兴奋毒性引起神经元死亡。而雌激素调节谷氨酸盐所介导的神经毒性则主要是通过雌激素受体依赖途径介导，雌激素受体可以抑制谷氨酸盐的释放，调节NMDA受体减弱Ca2+超载，从而降低因谷氨酸盐引起的皮层损伤面积[9]。雌二醇抑制NMDA神经毒性发挥神经保护作用，也可能是通过激活ERβ，增加脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的mRNA和蛋白的合成增加来实现的[10]。另外，谷氨酸盐还可以通过激活I型代谢性谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors，mGluRs）而诱导细胞死亡，用雌二醇预处理的神经元可以减少I型mGluRs水平，阻止细胞死亡[11]。 　　3.2 抗氧化应激作用：当发生缺血性脑卒中时，细胞内产生大量Ca2+、Na+和腺苷二磷酸，会引起线粒体产生过量活性氧（reactive oxygen species，ROS），而大脑由于其内源性抗氧化剂较少，尤其易受ROS损伤[4]。而雌激素可以清除体内ROS[12]，阻止自由基所引发的细胞死亡，从而发挥其神经保护作用。雌激素的抗氧化活性可能依赖于雌激素分子中芳香环上的C3位上的羟基集团，而不依赖于雌激素受体的激活[13]。研究发现雌二醇可以降低H2O2介导的有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated pro