雌激素受体调节金属硫蛋白1在镉致肾损伤中机制探讨.docVIP

雌激素受体调节金属硫蛋白1在镉致肾损伤中机制探讨 　　【摘 要】 镉作为一种环境污染的重要毒物，对人体具有多器官、多系统毒性。而肾脏作为主要排泄器官，且重要的蓄积部位，容易被镉侵袭，导致肾损伤，主要表现为对肾小管的损伤。镉引起器官损害的机制有很多，但最新的研究发现镉的拟雌激素作用可能是镉毒性的重要发病机制。现就镉的拟雌激素作用致肾损伤可能的机制作一简述。 　　【关键词】镉；环境雌激素；雌激素受体；金属硫蛋白；肾小管损伤 　　【中图分类号】R114 【文献标识码】B 【文章编号】004-7484（2014）04-2640-02 　　今年来，国内重金属污染频频发生。镉（cadmium，Cd）作为一种环境污染的重要毒物之一，其接触危害已经成为我国一个重要的公共卫生问题。而长期低水平接触镉引起的毒性已成为当今研究的重要课题。现就镉引起的肾损伤的可能的发病机制做一简述。 　　1 镉的理化性质及污染现状 　　镉是由德国冶金学家F.Stromeyer于1817年发现的，其分子量为112.4，是一种稳定地分布于自然界中的比较稀有的金属元素。自1997年以来，镉被美国毒物管理委员会（ATSDR）列为第6位危害人体健康的有毒物质，也是联合国环境规划署（UNEP）和世界卫生组织重金属委员会列出的重点环境污染物之一，是世界卫生组织（WHO）列为优先研究的食品污染物【1】。 　　我国自20世界80年代以来，就开始对环境镉污染进行调查，结果发现，镉污染的地区涉及11个省、市的25个地区，每年随工业废物排放到环境中镉的总量超过68000kg【2】。我国就曾多次报道过镉污染事件：2005年广东北江镉污染； 　　2006年湘江株洲段镉污染；2009年湖南浏阳镉污染；2012年广西龙江河镉污染。而镉在环境中不能被生物降解，且在生物体内的半衰期很长，因此长期接触镉很容易导致慢性中毒。 　　2 镉毒性 　　2.1 镉的多器官毒性 环境中的镉主要是通过消化道和呼吸系统摄入，一旦进入人体，就会长期蓄积在体内，对人体造成危害。镉在体内的生物半减期可长达10～35年之久，并可在体内蓄积50年，为已知最易在体内蓄积的毒物。目前大量的研究表明，镉具有多器官多系统毒性，可对肾、肺、肝、睾丸、脑、骨骼及血液系统均可产生毒性。而随着镉接触时间的增加或接触剂量的加大，心血 　　管疾病、骨质疏松、肝肾毒性、糖尿病、癌症等的发生率也增加。Brzóska MM【3】通过对大鼠染镉24个月发现，其中股骨骨质疏松的发生率高达80%，胫骨骨质疏松的发生率为70%。Malek EI Muayed【4】分别用不同浓度的Cd（0.1，0.5，1.0μmol/L）染毒胰岛β细胞48小时，以及用0.1μmol/L的Cd染毒细胞0.5，1，2，，4，8，24，48，72小时，发现随着染毒剂量的增加或染毒时间的增加，细胞内镉水平增加，胰岛β细胞功能的紊乱加重，致使Ⅱ型糖尿病的发生率也随之增加。 　　2.2 镉的肾毒性 肾脏作为机体主要的排泄器官，且重要的蓄积部位，是毒物重要的靶器官之一。镉在肾脏的代谢相对其它脏器较缓慢，其半衰期为18-36天。唐蕾【5】等用硫硒化镉对小鼠进行皮肤染毒，电感耦合等离子体质谱结果显示，透皮吸收的量子点能沉积在各个器官中，而且在肝和肾中沉积的量子点代谢缓慢，在涂抹5天后，肾中残留的Cd2+浓度仍然超过14ng/g。张静姝【6】等通过研究CdS在鱼和小鼠体内的蓄积情况证实，与其他各脏器相比，肾脏中的Cd2+的含量最高。本课题的前期实验发现，染镉组大鼠的血Cd、尿Cd水平明显比对照高，且肾脏病理学检查观察到，肾小管有退行性改变，肾小管上皮细胞萎缩，官腔扩大。进一步验证了Cd存在肾脏蓄积现象，对肾脏有损伤。 　　3 镉与雌激素受体（estrogen receptor，ER） 　　3.1 镉与环境雌激素（Environmental Estogens，EEs） 大量研究证实，慢性镉中毒通常发生在绝经后妇女，成年男性及儿童少见【7】。这主要是与镉是一种重要的环境内分泌干扰物有关。环境内分泌干扰物是指环境中存在的多种能够模拟或拮抗体内天然激素的化合物，一旦进入机体后，可干扰体内正常分泌物质的合成，释放，运转，代谢，结合等过程，激活或抑制内分泌系统功能，从而破坏其维持机体稳定性和调控作用。而环境内分泌干扰物中具有拟雌激素作用的环境化合物称为EEs。有研究发现镉是一类高度可疑的EEs，具有类雌激素作用。Garcia【8】等发现镉在体外能够模拟雌二醇作用，引起人类乳腺癌细胞株MCF-7增值达5.6倍。唐秀明【9】通过97例高血镉患者的研究发现，血镉越高者，其对雌激素的影响程度越大。因而有理由相信，镉作为一种EEs，可以使得雌激素的表达增高。 　　3.2 镉与雌激素受体结合