手性药物质量控制研究应用关键技术指导原则.docVIP

手性药品质量控制研究技术指导标准 一、概述 三维结构物体所含有和其镜像平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重合性质，正如人左右手之间关系，称之为手性。含有手性化合物即称为手性化合物。手性是自然界一个基础属性，组成生物体很多基础结构单元全部含有手性，如组成蛋白质手性氨基酸除少数例外，大全部是L-氨基酸；组成多糖和核酸天然单糖也大全部是D构型。作为调整人类相关生命活动而起到诊疗作用药品，假如在参与体内生理过程时包含到手性分子或手性环境，则不一样立体异构体所产生生物活性就可能不一样。手性化合物除了通常所说含手性中心化合物外，还包含含有手性轴、手性平面、手性螺旋等原因化合物。在本指导标准中所指手性药品关键是指含手性中心药品，其它类型手性药品也可参考本指导标准基础要求。 手性药品是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）药品，它包含单一立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体不等量混合物和外消旋体。不一样构型立体异构体生物活性也可能不一样，大致可分为以下多个情况【1】： 1）药品生物活性完全或关键由其中一个对映体产生。如S-萘普生在体外试验镇痛作用比其R异构体强35倍。 2）两个对映体含有完全相反生物活性。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵右旋异构体为阿片受体激动剂，而其左旋体则为阿片受体拮抗剂。 3）一个对映体有严重毒副作用。如驱虫药四咪唑呕吐副作用是由其右旋体产生。 4）两个对映体生物活性不一样，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药品茚达立酮【2】R异构体含有利尿作用，但有增加血中尿酸副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄作用，可有效降低R异构体副作用，二者适用有利。深入研究表明，S和R异构体百分比为1:4或1:8时诊疗效果最好。 5）两个对映体含有完全相同生物活性【3】。如普罗帕酮两个对映体全部含有相同抗心率失常作用。 正是因为手性药品不一样立体异构体在药效、药代及毒理等方面全部可能存在差异，美国FDA在其相关开发立体异构体新药政策【4】中要求在对手性药品进行药理毒理研究时，应分别取得该药品各立体异构体，进行必需比较研究，以确定拟深入开发药品。所以手性药品药学研究关键任务就是为药品筛选和深入研究提供足够数量和纯度立体异构体。本指导标准是在通常化学药品药学指导标准基础上，并充足考虑手性药品特殊性而起草，其目标是为手性药品药学研究提供通常性指导。本指导标准中所说手性药品关键针对单一立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体组成不等量混合物。 因为手性药品研发是一项探索性很强工作，情况也比较复杂，所以在使用本指导标按时，还应具体问题具体分析：在遵照药品研发本身规律和手性药品通常要求基础上，依据所研制药品特点，进行针对性研究。如采取本指导标准以外研究手段和方法，则该方法或手段科学性和可行性必需经过必需验证。 二、手性药品药学研究基础思绪 手性药品药学研究基础思绪为：除了要遵照已经有各项药学研究指导标准外，还需要针对手性药品特点进行研究。各项研究具体要求以下：在原料药制备工艺研究时，应依据手性中心引入方法，采取有效过程控制手段，严格控制手性原料和每步反应产物光学纯度；在结构确证时，需依据化合物本身结构特点，并结合其制备工艺、结构确证用对照品及文件数据等已经有研究基础，选择适宜方法来证实该药品绝对构型；在选择制剂剂型、处方和工艺时，应注意保持手性药品构型稳定，不产生构型改变；质量研究时，应结合工艺和各手性中心稳定性确定需研究控制立体异构体杂质，并注意验证多种手性分析方法立体专属性；在制订质量标按时，应综合各方面研究数据，合理有效地监控产品光学特征和光学纯度；在稳定性研究时，应设置灵敏、立体专属性光学纯度检测指标，以监测构型稳定性。 各项药学研究之间也是紧密联络、相互印证，需要随时参考其它研究结果，以使整个药学研究工作更为全方面和正确。下面分别叙述各药学研究间关系： （一）??????? 结构确证研究和原料药制备工艺间关系 对于经过化学合成制备手性药品来说，在确证其构型时，应充足利用从制备工艺中所获取信息，为结构确证提供必需线索，从而使结构确证研究更轻易进行。当原料药中某一个手性中心是从起始原料或试剂中引入，而且在后续反应过程中，该手性中心并未受到影响，或对手性中心构型影响是明确而定量发生，此时，假如该起始原料或试剂立体结构是已知，依据已知原材料立体结构及相关制备工艺，经过经典化学相关法即可确证原料药中该手性中心构型。 在判定立体异构体杂质结构时，也能够结合制备工艺中各步反应机理和可能副反应来综合分析，确定杂质可能结构范围后，再选择针对性强结构确证方法加以验证，以降低杂质结构确证研究工作量，降低其难度。 分析确定了在工艺中产生立体异构体或其它杂质结构后，还能够帮助我们深