生物制药行业深度研究：核酸疫苗，创新未来.docxVIP

核酸疫苗具备高效、灵活等多重优势，mRNA 路径近年来快速发展 DNA 技术相对成熟，mRNA 疫苗在新冠开发上取得成功后蓬勃发展 核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因（DNA 或 RNA）直接导入动物体细胞内（如以经肌肉注射、微弹轰击等方式），通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，进而达到预防和治疗疾病的目的。根据主要成分的不同，核酸疫苗可主要分为 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗。 DNA 疫苗由编码疫苗抗原的重组真核表达载体组成。为了将载体有效吸收到细胞中，注射后需要进行电穿孔，被细胞吸收后，疫苗抗原从 DNA 载体中表达出来。 mRNA 疫苗与 DNA 疫苗的工作原理相同，只是绕过了第一步（DNA 载体的核易位和转录为 mRNA）。 自我复制的 RNA 疫苗可能会使用较低剂量诱导保护性免疫，因为每个细胞表达的疫苗抗原更多。 图表 1：核酸疫苗的作用机理 Nature， DNA 疫苗研发相对成熟，RNA 疫苗研发近年来快速发展。从核酸疫苗的技术研究发展趋势看，DNA 疫苗的研究论文发表与专利申请数量在 20 世纪 90 年代末至 21 世纪初达到高峰，此后整体处于稳中有降的状态。而 RNA 疫苗则随着稳定技术和递送系统的发展步入上升期，自 2014 年起相 关论文数和专利申请量增长明显。2020 年，Pfizer 和 Moderna 的两款 mRNA 技术疫苗在应对 COVID-19 疫情上快速高效的有效性得到验证后， RNA 疫苗的研究热度明显超过其他类型。 - 4 - 图表 2：新型疫苗研究论文发表趋势 图表 3：DNA 疫苗和 RNA 疫苗专利申请数量的变化 CNKI， CNKI， 图表 4：mRNA 技术的发展历程 Nature，  与传统疫苗相比， mRNA 疫苗通过在实验室中改变特定病毒蛋白的 mRNA，并将其注射入人体，在人体细胞内进行病毒蛋白抗原的转化并诱导人体产 生体液免疫和细胞免疫。核酸疫苗可诱导较强的免疫反应，开发设计速度 快，可实现快速生产，生产成本低，易于在体外开展大规模生产，有利于 传染病的防控。而 mRNA 疫苗相比 DNA 疫苗也具备一些独特优势：相比 需要入核的 DNA，mRNA 不进入细胞核内部，只需要在细胞质内表达目的 蛋白;同时 mRNA 本身不具备感染性，亦能通过正常细胞途径降解，并不 存在感染或插入突变的风险。 - 5 - 图表 5：核酸疫苗的作用机理 Vaccines， 图表 6：核酸疫苗的优势 疫苗平台/技术路径 优点 缺点 代表性品种 第一代疫苗技术平台（灭活 /减毒） 灭活 ①安全性高 ②生产工艺成熟，制备较为容易，稳定性高 ③易于储运 ①需要处理大量传染病毒，生物安全要求高，需要 P3级生物安全实验室 ②需多次接种 ③细胞免疫较弱 sIPV疫苗，EV71疫苗等 减毒 ①可诱导较强的长期免疫 ①保留一定残余毒力，对一些个体(如免疫缺陷者)可 水痘疫苗，麻腮风疫苗 ②生产工艺成熟，生产速度较快 能诱发严重疾病 等 第二代疫苗技 病毒载体 ①可诱导较高水平的细胞和体液免疫反应 ②制造过程较简单 ①可能存在“预存免疫”问题：载体免疫可能对疫苗效力产生负面影响（取决于所选载体） ②扩大生产具有一定局限性 埃博拉疫苗等 术平台（重 ①产业化优势较强，可使用良好的生产工艺快速实 组） 蛋白亚单位 现规模量产 ②可使用佐剂提高免疫原性 ①免疫原性受选择的佐剂或表达系统影响 ②与天然构象存在一定差异 HPV疫苗等 ③安全性高 ①可能需要特殊的疫苗接种方法（例如电穿孔装 第三代疫苗技术平台（核 酸） DNA ①可实现快速生产，生产成本低； ②热稳定性高； 置） ②可能需要佐剂 ③安全性不确定，潜在的基因组整合风险 DNA新冠疫苗 mRNA ①开发设计速度快，对抗变异病毒的效率高 ②可诱导较强的免疫反应 ③可实现快速大规模生产 ①递送技术要求较高； ②储运环节的冷链要求较高； 新冠mRNA疫苗 ④无基因整合风险 Science ，艾美疫苗招股书， - 6 - mRNA 疫苗可刺激较强的免疫反应，序列设计和递送系统是关键研发壁垒 mRNA 疫苗是将外源目的基因序列通过转录、合成等工艺制备的 mRNA 通过特定的递送系统导入机体细胞并表达目的蛋白、刺激机体产生特异性免疫学反应，从而使机体获得免疫保护的一种核酸制剂。 目前，mRNA 疫苗主要以两种序列结构存在，传统的非复制型 mRNA 序列和自扩增型的 mRNA 疫苗序列。自扩增型 mRNA 序列含有复制酶基因，可在细胞内扩增 mRNA，从而以较少的 mRNA 剂量生产较多的抗原。非复制型的 mRNA 疫苗结构简单，在人体内无法自我复制，需要成熟的优化工艺才能在较低的剂量诱发有效的免疫应