急性呼吸窘迫综合征肺毛细血管内皮细胞损伤的生物标志物研究进展.docx

急性呼吸窘迫综合征肺毛细血管内皮细胞损伤的生物标志物研究进展 急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是各种肺内肺外因素所致的弥漫性肺泡损伤及炎症，引起肺通透性增加、富含蛋白质水肿液在肺间质聚集、血管外肺水含量增加，进而发展为以顽固性低氧血症为显著特征的临床综合征。严重ARDS患者的病死率高达46%，已成为世界性公共卫生问题。肺毛细血管内皮细胞数量约占肺组织细胞总数的20%-30%，在调节肺血管张力、维持肺泡-肺毛细血管膜屏障功能和完整性等多方面发挥重要作用。肺毛细血管内皮细胞既是ARDS炎症反应的靶细胞，也是重要的效应细胞。ARDS早期（数小时或数天内）肺毛细血管内皮细胞损伤分泌大量生物标志物，但目前尚无利用相关标志物诊断ARDS或评估预后的系统分析或总结。因此，本文对肺毛细血管内皮细胞损伤常见标志物的产生机制，诊断、预后评估价值进行综述，以期为临床医生识别、评估ARDS患者病情严重程度及预后提供参考借鉴。 1　常见肺毛细血管内皮细胞损伤标志物 血管通透性增高，肺毛细血管内皮细胞屏障破坏在ARDS发生发展过程中起关键作用。ARDS早期，活化的炎症细胞及其释放的介质损伤内皮细胞间紧密连接蛋白，细胞间隙增大。黏附分子等促炎因子分泌增多，促进白细胞的聚集和迁移，导致血液富含蛋白质的液体和活化的炎症细胞在肺泡内积聚。此时，可在血浆和支气管肺泡灌洗液检测到多种生物标志物。 1.1　可溶性细胞间黏附分子-1 可溶性细胞间黏附分子-1（soluble intracellular cell adhesion molecule 1，sICAM-1）是免疫球蛋白超家族的成员。sICAM-1主要由肺毛细血管内皮细胞表达，分布于细胞表面，是肺毛细血管内皮细胞完整性的标志。该分子是免疫球蛋白样的细胞表面蛋白，介导白细胞与白细胞以及白细胞与其他细胞之间的黏附作用。作为肺毛细血管内皮细胞分泌的黏附分子，sICAM-1在中性粒细胞募集和促进中性粒细胞向肺内转运过程中发挥关键作用。近年多项研究报道ARDS期间血浆sICAM-1的表达急剧增加，且与ARDS不良预后相关。 一项多中心前瞻性观察性研究发现，在ARDS患者中，入院前三天血浆sICAM-1水平升高与患者死亡风险正相关。Flori HR等的研究则发现，血浆sICAM-1水平与ARDS患者病死率和机械通气之间有密切关系，sICAM-1水平越高，患者病死率越高，机械通气时间越长。此外，在需要高频振荡通气的ARDS儿童中，对肺复张无反应的儿童血浆sICAM-1水平较高。在脂多糖气管内给药诱导的大鼠肺损伤模型中，使用sICAM-1分子单克隆抗体预处理，可减轻肺组织白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）所致的炎症效应。 因此，sICAM-1升高可作为ARDS患者不良预后的标志物，为临床医师早期评估患者预后提供参考依据，而sICAM-1分子抗体还有望成为治疗ARDS的备选药物。 1.2　选择素 选择素是细胞黏附分子家族的一类单链跨膜糖蛋白，包括E-选择素、P-选择素和L-选择素。其中，E-选择素与P-选择素均能在内皮细胞表达，因此被称为血管选择素。E-选择素主要由皮肤和骨髓微血管内皮细胞分泌。当肺毛细血管内皮细胞受肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）与IL-1β刺激时，亦可合成分泌E-选择素。肺毛细血管内皮细胞表面的E-选择素可通过与白细胞表面的唾液酸岩藻糖基化的聚糖决定簇结合而使其牢固地黏附于肺毛细血管内皮细胞周围，进而激活整联蛋白，促进白细胞的跨膜迁移；此外，E-选择素还能明显减缓白细胞滚动速度，进而使更多的白细胞发生黏附。生理状态下，肺毛细血管内皮细胞的Weibel-Palade小体中少量表达P-选择素。当ARDS发生时，受组织胺、凝血酶等刺激后，P-选择素迅速在细胞膜表面表达，进而与白细胞上的P-选择素糖蛋白配体-1（P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1）结合，捕获白细胞并促进白细胞滚动，参与白细胞的初始内皮黏附过程。 Bime等发现P-选择素配体基因（selectin P ligand gene，SELPLG）是非洲裔美国患者发生ARDS的危险因素；Donnelly与Sakamaki等研究发现，ARDS患者血浆中E-选择素和P-选择素水平均明显升高。同样地，Al--Biltagi等研究表明，ARDS患者血浆E-选择素水平高于对照组，且入院第7天血浆E-选择素高于302 ng/mL的患者死亡风险更高。虽然E-选择素与P-选择素储存部位以及结合配体不同，但是两者在ARDS发生后均参与肺毛细血管内皮细胞识别和促进白细胞的迁移过程。因此，E-选择素