药理学教案-四环素类.docVIP

四环素类 四环素类与氯霉素类抗菌谱广，属于广谱抗生素，对G+和G-菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体和阿米巴原虫都有抑制作用。 一、四环素类 1948年金霉素作为第1个四环素类抗生素用于临床。两年后又从皲裂链丝菌培养液中提取得到土霉素，1952年用于临床。目前四环素可通过链霉菌发酵直接生产。 四环素类抗生素是基本结构相似，抗菌谱很广的抗生素。 分类 天然: 四环素（tetracycline）4次/d 土霉素（terramycin）4次/d 金霉素（aureomycin）外用 半合成: 多西环素（强力霉素）1～2次/d 米诺环素（二甲胺四环素）2次/d 美他环素（甲烯土霉素）2次/d （一）天然四环素类 四环素、土霉素 【抗菌作用】 1．抗菌谱广谱 G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌 G-菌：脑膜炎球、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、布氏杆菌等 四体：支原体、衣原体、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴原虫 无效：铜绿、伤寒、结核、真菌、病毒 抗菌活性：米诺环素多西环素美他四土 2．抗菌机制为快效抑菌药。 （1）抑制菌体蛋白质合成：为30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位，从而阻止肽链延长，抑制蛋白质合成。 （2）细胞膜通透性增加，使细菌细胞内核苷酸和其他重要物质外漏，抑制细菌DNA复制。 3．耐药性耐药株较多，特别是G+球菌、大肠艾希菌、志贺菌属等。天然四环素之间有完全交叉耐药性。 天然与半合成四环素有部分交叉耐药性（如对四环素耐药株对米诺、美他仍敏感） 【体内过程】 吸收：天然四环素类吸收好，但不完全，每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。金属离子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在肠道与其络合，减少其吸收。 分布：均匀，脑脊液浓度低，仅为血浓度10%～25%，脑膜炎时必须静滴以提高血浓度。 代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55%（四环素）经肾排泄，部分从胆汁排泄，胆汁浓度高（为血药浓度的10～20倍）有利于治疗尿路感染和胆道感染。 【临床应用】 1.四体感染（多为首选） 立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病 衣原体感染：鹦鹉热，衣原体肺炎，衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、沙眼。 支原体感染：支原体肺炎、盆腔炎。 螺旋体感染：回归热等。 2.敏感细菌感染（次选） G-杆菌感染：布鲁菌病、霍乱、痢疾、百日咳、急性前列腺炎、胆道感染（混合） G+菌感染：不如青霉素，但因可口服，应用较广 3.阿米巴痢疾：土霉素（抑制肠内共生菌）。 4.近几年发现四环素对幽门螺杆菌感染有效。 【不良反应】 1.胃肠道反应口服后直接刺激而所致恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻（但减少吸收） 2.二重感染敏感菌株受抑制，菌群间的平衡被打破，不敏感菌株大量繁殖。 真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等。 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死。 治疗： （1）停广谱药。 （2）用相应抗菌药真菌：制霉菌素、二性霉素。难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑。 3.对骨、牙生长的影响与新形成的骨、牙中沉积的Ca2+相结合，使牙齿黄染，牙釉质发育不全。并可抑制婴幼儿骨骼生长，四环素较土霉素影响更严重。禁用于8岁以内的儿童、妊娠期、哺乳期妇女。 4.肝、肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药（每日剂量超过1～2g）所致，可致肝脂肪性坏死，甚至致死。加重肾功能不全，易发生于孕妇。 5.过敏反应药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎。 6.维生素缺乏制造维生素B、K细菌受抑制，导致口角炎、舌炎、出血。 二、半合成四环素 包括多西环素、米诺环素、美他环素 特点（与天然比较）： 1.抗菌作用强且对天然类耐药者仍敏感 2.临床应用敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。 米诺环素穿透性好，特别适于敏感菌、衣原体、螺旋体、支原体、立克次体感染。 3.口服基本不受食物及金属离子影响。 4.t?长，多西20h，米诺14h。 5.不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300～400mg/d时易发生）。