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经口吸入制剂生物等效性评价研究进展 口吸附剂（oidps）是一种含有粉末、浓缩物和阴离子制剂的特殊药物类型。通常与提取物、在线吸入装置（dph）、定量吸入装置（meteredimportandexport，sdi）和雾化器（h）一起组成特殊的药物系统。吸入口腔后，局部效果用于呼吸道和胃肠部的制剂。 哮喘和COPD是全球范围内十分常见的慢性呼吸系统疾病，不仅严重影响患者的生命健康和生活质量，也给家庭和社会带来沉重的经济负担 OIDPs药物的BE研究主要包括体外研究、人体药代动力学(pharmacokinetics,PK)研究和药效学(pharmacodynamics,PD)/临床终点(clinical endpoint,CE)研究 1 口腔剂的生物等效研究指南和评价方法 由于OIDPs药物递送和局部作用的特殊性，药物的全身暴露量与药物疗效无直接相关性 2 药代动力学研究可评价经口生物标志物 在体外研究中，常使用级联撞击器(cascade impactor,CI)来描述OIDPs药物的空气动力学粒径分布(aerodynamic particle size distribution,APSD)，以期预测药物的呼吸道和肺部沉积情况 在PD/CE研究中，需要使用临床相关的、灵敏的、可重复的生物标志物进行OIDPs药物剂量-效应关系的证明，以评价受试制剂与参比制剂的治疗等效性 与PD/CE研究相比，PK研究能够量化药物经制剂释放吸收进入循环系统的速度和程度，对不同制剂间的微小差异更为灵敏、更具区分力，对受试者数量的要求也低于PD/CE研究，因此更适合用于体内BE评价 2.1 单次给药试验设计 FDA、HC、EMA和NMPA的指导原则均将全身暴露PK研究作为评价受试制剂和参比制剂安全性等效的首选研究方法，但在试验设计方面又各有差异。Tab.2总结了各药品监管机构推荐的全身暴露PK研究方法;Tab.3总结了已发表文献中有关不同类型OIDPs的全身暴露PK研究方法。主要对研究设计、给药剂量、受试者选择、BE评价指标及接受标准四个方面进行了比较。 在全身暴露PK研究的试验设计方面，国内限。FDA和NMPA推荐在空腹条件下进行单次外药品监管机构的指导原则提供的信息非常有给药、交叉研究，给药剂量上推荐使用敏感的分析方法足以表征PK特征的最小吸入量 (1)随机化和盲法随机化原则是临床试验研究设计的基本原则之一。在对受试者进行选择和分配时，通常将随机化与盲法相结合，有助于避免因处理分组的可预测性而产生的偏倚 (2)给药剂量和检测限一般认为，单次给药PK研究在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态PK研究的方法更加灵敏，更易于发现不同药物制剂间的潜在差异 (3)研究人群和受试者数量对于受试者的选择问题，NMPA、FDA和HC建议纳入健康受试者，原因是健康人群的变异性低于目标适应症患者人群，更容易检测到制剂间的潜在差异，且不需考虑肺功能受损对药物递送和沉积的影响，具有更大的全身暴露 (4)给药操作研究者和受试者应严格遵循预先制定的吸入给药标准操作规程 (5) BE评价指标及接受标准与一般的PK研究相同，国内外各药品监管机构的指导原则和大多数已发表文献(如Tab.3所示)均将PK参数AUC和C 2.2 生物活性炭的给炭方案 与口服制剂不同，OIDPs药物的递送和预期作用部位是在呼吸道和/或肺部，位于体循环的上游 为了评价OIDPs药物在肺部的有效性，除了FDA等药品监管机构推荐的PD/CE研究外，EMA提出可通过成像研究(能够提供药物在肺部沉积的区域分布信息，但不能单独作为BE评价方法)和阻断胃肠道吸收的PK研究来进行肺部沉积试验 对于口服生物利用度很低以至于胃肠道吸收可忽略不计的OIDPs药物(如口服生物利用度约为1%的氟替卡松 肺部沉积PK研究的试验设计与全身暴露PK研究大体相同，最大的区别之处在于给药前后有无活性炭的使用。研究表明，活性炭可以阻止大多数存在于胃肠道的药物的吸收，而不受其理化性质的影响，在成人急性中毒解救中的使用剂量达到50 g而有着较好的安全性和耐受性 由此可见，不同的OIDPs药物所使用的给炭方案在给炭剂量和给炭时间点的设计上有很大的差异，不同的给炭方案阻断效果也略有不同。可以发现，阻断效果达到100%的三项研究(茚达特罗、特布他林1和曲安奈德)使用的口服验证剂量与吸入剂量一致(均低于1 mg)，给炭总量也略低(均低于25 g);而阻断效果为96%的布地奈德研究所使用的口服验证剂量是吸入剂量的两倍，给炭总量高达40 g;同样的，在特布他林2的研究中，受试者于吃完早餐后1 h内服用了5 mg特布他林口服溶液，其中有97%被活性炭吸收，但给炭总量高达50 g。从这个方面来看，给炭方案的阻断效果很可能取决于活性炭和摄入药物的相对量 基于