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临床药师在化疗致严重腹泻病例中的药学监护 含铂两药方案 培美曲塞是一种新型抗代谢药物，它可以抑制叶片代谢过程中一些重要酶的活性，阻断酪氨酸和酪氨酸酶的合成，抑制肿瘤细胞的dna复制并抑制肿瘤的生长。根据《NCCN肺癌临床实践指南》推荐，ⅡB期肺腺癌患者术后可采用含铂两药方案化疗。培美曲塞和顺铂标准剂量下的常见不良反应有骨髓抑制、恶心、呕吐、皮疹、口腔黏膜炎等 1 病例数据 1.1 egfr基因检测 患者男，49岁，身高165 cm，体重78 kg，血压115/60 mm Hg,KPS评分90分。既往有脂肪肝病史，无其他病史，无药物、食物过敏史。2018年5月31日，患者接受单操作孔全胸腔镜下右肺上叶切除，肺门、纵膈淋巴结清扫术。EGFR基因检测结果示：18、19、20、21位外显子均无突变。无特殊既往史。入院诊断：肺腺癌（T 1.2 培美曲塞代谢相关基因多态性检测 2018年7月7日患者入院后，行血常规、肝、肾功能和血生化等检查，血常规各项指标均正常，Ⅰ度转氨酶升高（ALT 99 U·L 2018年7月31日，患者再次入院治疗，行血常规、肝、肾功能和血生化检查，血常规各项指标均正常，Ⅱ度转氨酶升高（ALT 143 U·L 本例患者出现的不良反应与培美曲塞和顺铂的给药时间有关，临床药师建议对患者进行铂类、培美曲塞代谢相关基因多态性检测。检测结果：GSTP1(313AG）基因型为AA（野生型）、XRCC1(1196TC）基因型为CC（突变纯合型）、ABCB1(3435CT）基因型为TT（突变纯合型）、MTHFR(677CT）基因型为TT（突变纯合型）、MTHFR(1298AT）基因型为AA（野生型）。考虑患者存在叶酸利用障碍，应用培美曲塞血药浓度高，抗肿瘤疗效强，不良反应增加。根据药品说明书推荐，对于培美曲塞联合顺铂所致Ⅲ、Ⅳ级腹泻或需要住院的腹泻患者，剂量调整为原剂量的75%。因此，临床药师建议培美曲塞、顺铂均应减量至原剂量的75%，同时叶酸剂量由400μg增加至800μg。 2018年8月27日，患者第3次入院治疗，血常规检查示：各项指标均正常，肝、肾功能检查示：存在Ⅰ度肝细胞损伤。2 d后，患者接受原方案治疗，医师考虑远期疗效，同意增加叶酸剂量并适当减少培美曲塞及顺铂剂量，其中培美曲塞减量至0.8g,d1；顺铂减量至120 mg(60 mg,d1;30 mg,d2、d3）。患者治疗过程顺利，仅出现轻度恶心，未出现其他不适。 2 讨论 2.1 副作用的相关分析 对于肺腺癌术后患者，选用3周AP方案化疗有循证医学证据支持 2.2 顺铂类化合物 培美曲塞为多途径叶酸抑制剂，能够阻断胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶等多种叶酸代谢所必需的酶，导致肿瘤细胞嘌呤和嘧啶合成受阻，使肿瘤细胞增殖停滞于S期，从而发挥抗肿瘤作用。顺铂为铂类金属络合物，可作用于DNA链间及链内，形成DDP-DNA复合物，干扰DNA复制，属于周期非特异性药物。顺铂的抗瘤谱广、作用强，与多种抗肿瘤药物均有协同作用，且无交叉耐药性。对于肺癌根治术后分期为ⅡB期的肺腺癌患者，根据《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》，推荐以铂类药物为基础的双药化疗（培美曲塞联合顺铂）作为术后辅助治疗的标准方案，且疗效及安全性均已得到认可 2.3 mthfr657c/t单核苷酸 药物代谢酶在药物代谢解毒和代谢活化中具有重要作用。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是叶酸代谢过程中的关键酶，不可逆地催化5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-MTHF）转变为5-甲基四氢叶酸，导致核苷酸合成中的同型半胱氨酸（HCY）转变为蛋氨酸，降低酶活性，从而削弱叶酸拮抗剂的抗肿瘤作用。其中最常见的两个突变位点为677C/T和1298A/C,MTHFR 677C/T单核苷酸多态性可导致丙氨酸转变为缬氨酸，从而降低酶活性，且相对于CC野生型和CT杂合型，TT纯合型更易发生突变 X线修复交叉互补基因1(XRCC1）为X射线修复缺陷基因1的Arg399Gln位点，属于药效相关基因。XRCC1是重要的DNA修复基因，可通过与多聚ADP核糖聚合酶DNA连接酶Ⅲ和DNA聚合酶β等作用，修复DNA损伤 3 治疗经验 本例患者肺腺癌术后接受标准剂量AP方案化疗。为预防皮疹及相关不良反应，给予维生素B