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中医药在抗肿瘤血管生成中的应用 1973年，folkman首次提出肿瘤生长和转移具有血管依赖，肿瘤血管生长调节机制和抗血管生成对肿瘤治疗的重要性引起了人们的关注。肿瘤血管生成是肿瘤生长、转移过程中不可缺少的生物过程,如果没有新生血管生成,肿瘤的生长不超过1~2 mm。肿瘤的转移也是通过新生血管将肿瘤细胞运送到大循环中从而转移到靶器官。因此,以肿瘤血管生成的各个环节及其发生过程中的生化改变为靶点研制肿瘤血管生成抑制剂,控制肿瘤生长和转移已经成为肿瘤防治的一个重要途径。由于在正常成人中,除了创伤愈合及生殖周期外,几乎所有的新生血管生成都是病理性的,因此,选择性地抑制新生血管生成的抗肿瘤血管治疗有其特殊的优势,并且,血管内皮细胞暴露于血液中,药物易于到达靶点而发挥作用;由于抗血管生成治疗对象是遗传特性较为稳定的血管内皮细胞,并非易于突变的肿瘤细胞,因此不易产生耐药。中药是我国的特色,传统医学与现代医学结合是中医药学的一个具有良好前景的发展方向,研究发现许多中药有明显的抗新生血管作用,在抑制肿瘤新生血管生成中具有良好的开发应用前景。本文对中药抑制肿瘤血管生成作用的研究进行综述。 1 肿瘤血管生成机制与肿瘤血管生成之间的限制 1.1 血管调控平衡学说 现代医学认为:肿瘤血管生成是一个多步骤的过程,首先,由于养分供应不足、缺氧等因素启动“血管生成开关”,肿瘤细胞及其它相关细胞,如血管内皮细胞释放出多种血管生成因子,如血管内皮生长因子(VEGF),在血管生成因子的作用下,血管内皮细胞发生形态改变,包括细胞器数目的增多、大小的改变以及伪足的形成;内皮细胞和肿瘤细胞分泌蛋白水解酶(如基质金属蛋白酶,MMPs),降解细胞外基质和毛细血管基底膜,以利于内皮细胞通过基底膜迁移;内皮细胞从毛细血管后微静脉迁移出来,形成新生血管。同时,内皮细胞对整合素具有高表达,在内皮细胞迁移过程中,整合素介导细胞与基质的相互作用,它一方面由于黏附特性促进细胞与基质的结合,另一方面在新生血管内皮细胞的生长、存活和分化中起调节作用。新生血管连接到微循环中而发挥作用。 在新生血管形成过程中,血管生成促进因子和血管生成抑制因子起着重要作用,在正常血管中,血管生成促进因子和血管生成抑制因子处于平衡状态,即血管调控平衡学说。在肿瘤组织中,血管生成促进因子过度表达,而血管生成抑制因子表达过低,改变了二者之间的平衡,导致肿瘤血管过度生长。血管生成促进因子主要有:内皮生长因子(VEGF-A,B,C,D)、酸性及碱性成纤维细胞生长因子(αFGF、βFGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)、表皮细胞生长因子(EGF)等。其中VEGF起主要作用,它是一种高度特异的内皮细胞有丝分裂素,其主要功能是:(1)选择性地增强内皮细胞有丝分裂,刺激内皮细胞增殖,并促进血管生成;(2)提高血管尤其是微小血管的渗透性,使血浆大分子外渗沉积在血管外基质中,为肿瘤细胞的生长和新生毛细血管网建立营养条件。血管生成抑制因子主要有:血管抑素、内皮抑素、血小板因子-4等。 抑制肿瘤血管生成的途径主要包括:(1)直接抑制内皮细胞增殖;(2)抑制肿瘤血管生成因子(如VEGF)的表达与释放、阻断肿瘤血管生成因子的作用;(3)促进肿瘤血管生成抑制因子(如PF-4)的表达;(4)抑制蛋白水解酶(如基质金属蛋白酶)的活性,从而抑制基底膜的降解;(5)抑制内皮细胞整合素的作用,阻断血管内皮细胞与基质之间的相互作用;(6)非特异性作用机制,如白介素-12、钙通道阻断剂等。 1.2 从“络道殖变”认识病机,从“是理性思维”的病机以属性则“是络道昌变”说,现有病机之气即为 传统中医理论认为,肿瘤系由正气不足、外邪侵袭致体内痰饮、血瘀等多种病理产物搏结而成,属中医“积”、“岩”的范畴。中医学对肿瘤血管生成可用“络道亢变”理论解释,相当于中医癌病“络道亢进、络脉生成”的病机。认为肿瘤血管生成是由于诸邪侵袭机体,正邪交争,致使络脉微环境稳态破坏,阴阳自稳调节作用失司,络道亢进。从中医对癌病的认识出发,肿瘤血管生成的过程可以概括为:瘀血、痰浊、湿毒等诸邪长期互结于络道,邪毒内蕴阻迫,致使络道恣行,增生无制,亢而为变,引起络脉生成的结果。而“络”又是内外之邪侵袭的通路与途径;络脉为疾病传变的中心环节。因此,肿瘤血管生成的中医病机之要可概括为络脉的“亢、变、增”。 按照中医的“络道亢变”理论,针对肿瘤血管生成的治疗应着力恢复与畅达络脉至生理状态。对于肿瘤治疗用药,即可在攻毒扶正之味的基础上佐以治疗络病之药。近年来抗肿瘤血管方面研究表明中药活血药、攻毒药、补益药等三类运用较多;特别是活血化瘀药,已发现有多钟单方、中药提取物及复方可抑制肿瘤血管生长因子的活性、分泌或表达。其对非肿瘤状态下的瘀阻血络可以起到“通”的作用,而对肿瘤的