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神经病理性疼痛的治疗 2008年，国际疼痛研究协会（internationalacademyofinformationsecurity）对神经损伤的理性疼痛定义进行了更新，并对“损伤或疾病是否影响身体感觉系统后的直接疼痛”进行了修订。当前神经病理性疼痛是一种难治的且对人类有巨大危害的疾病。流行病学调查表明有7%~8%的人一生中经历过神经病理性疼痛的困扰。除了熟知的三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病痛性神经痛外, 也可见于脑卒中后、各类脊髓病变、各类周围神经病、帕金森病及多发性硬化等疾病。目前治疗神经痛的药物主要有以下几大类: 1 血药浓度和药物相互作用 用于治疗神经痛的抗癫痫药物包括传统的抗癫痫药和新型抗癫痫药 (普瑞巴林和加巴喷丁) 。其中普瑞巴林和加巴喷丁不经肝代谢, 无诱导或抑制肝微粒体酶作用;且蛋白结合力较低, 与其他药物无相互作用, 与传统的抗癫痫药物比较, 这两种药物安全性较高、副作用小、无严重并发症, 已成为治疗神经痛的一线药物。常见的并发症主要包括嗜睡、头晕、共济失调、无力, 但多为一过性, 服药1~2周后可好转。 1.1 其他神经痛疗效 美国FDA (Food and Drug Administration) 于2004年批准普瑞巴林作为治疗糖尿病性周围神经性疼痛和带状疱疹神经痛的药物。该药对除艾滋病外的多数神经痛有不同程度的疗效并能改善疼痛患者的睡眠状况。普瑞巴林虽然与γ-氨基丁酸 (Gamma-amino butyric acid, GABA) 结构相似, 但它与GABAA和GAB-AB受体的亲和力较弱, 不会影响GABA的吸收或降解。研究发现, 普瑞巴林是与突触前神经元的电压门控性钙通道的α2δ亚单位结合, 从而导致谷氨酸和去甲肾上腺素等神经递质释放减少。由于神经疼痛与神经元过度兴奋、神经递质释放增加有关, 普瑞巴林能够有效抑制该过程, 从而产生治疗作用。 1.2 抗痛觉药物作用 加巴喷丁是一种新颖的抗癫痫药, 它是GABA的衍生物。它的主要作用机制是: (1) 对N-甲基-D-天冬氨酸 (N-Methyl-D-aspartic acid, NMDA) 受体的作用:NMDA受体复合物是配基门控离子通道, 活化时引起钙离子内流。已发现在海马区密集分布着这些已知的受体, 并在疼痛刺激引起的中枢敏化过程中起关键作用, 也就是导致疼痛过敏“上扬”作用。通过给予NMDA-氨基乙酸结合部位的激动剂D-丝氨酸可逆转加巴喷丁的抗痛觉过敏作用, 这些研究证明加巴喷丁与NMDA受体的结合可能与其镇痛机制有关。 (2) 对钙离子通道的作用:电压依赖的钙离子通道的α2δ亚单位是加巴喷丁的结合部位。Fink等对大鼠新皮质切片的研究显示加巴喷丁是通过抑制P/Q型钙通道, 进而以浓度依赖方式抑制神经细胞的钙内流。钙内流减少降低了兴奋性氨基酸的释放 (如谷氨酸) , 从而减少AMPA (A-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolep-propionate) 受体的活化和脑内去甲肾上腺素的释放。有大量文献表明加巴喷丁可治疗各种神经痛。在对加巴喷丁有效性的验证研究中, Jensen等对158名中到重度的疱疹后神经痛的病人给予加巴喷丁治疗, 结果表明每日两次加巴喷丁对疱疹后神经痛患者有最大的镇痛效果。Backonja等对加巴喷丁的药代动力的研究发现加巴喷丁缓释片比加巴喷丁胶囊能以低剂量提供更稳定的血药浓度, 能够更好地缓解疼痛并有较高的安全性和良好耐受性。 1.3 抗癫痫药物的应用 抗癫痫药物如卡马西平、苯妥英钠和拉莫三嗪可用于镇痛治疗, 其作用机制可能是通过阻断钠通道, 改变钠、钾离子流而稳定过度兴奋的细胞膜, 抑制反复的神经放电, 并减少突触对兴奋冲动的传递产生镇痛作用。其中, 卡马西平是治疗三叉神经痛的首选药物, 也是第一个被FDA批准的治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药。卡马西平、苯妥英钠和拉莫三嗪对三叉神经痛和糖尿病性神经痛有效, 而对带状疱疹后神经痛和中枢性神经痛无效。 2 抗抑郁药 抗抑郁药治疗神经痛的优点已经被大量的临床试验证明, 其可分为三环类抗抑郁药和非三环类抗抑郁药。 2.1 对神经系统的作用 三环类抗抑郁药是目前治疗神经痛疗效较好的药物之一。其又包括二胺三环类 (阿米替林、丙咪嗪) 和四胺三环 (去甲阿米替林、去甲丙咪嗪) 。它们在临床上治疗神经痛有很好的效果。二胺三环类不良反应主要有镇静、抗胆碱能副作用和体位性低血压, 四胺三环类抗抑郁药与二胺三环镇痛效果近似但副作用较二胺三环类少因此更易耐受。尽管这类药物的镇痛机制尚未完全清楚, 目前研究表明其镇痛作用不依赖于固有的抗抑郁作用。而可能主要通过:⑴阻断中枢神经系统下行防伤害感受通路中释放的去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取而起效;⑵阻断腺