治疗性全人单克隆抗体的研究进展.docxVIP

治疗性全人单克隆抗体的研究进展 在临床研究中发现的单克隆抗体中，治疗性全人单克隆抗体是发展最快的一种。尽管在20世纪70年代早期用于制备鼠型单克隆抗体的技术也可以用来制备全人单克隆抗体, 但是由于生产条件的限制, 当时很少有全人单克隆抗体能进入临床研究。相对而言, 鼠型单克隆抗体更容易进行大规模的生产, 但是由于其具有免疫原性的鼠源性蛋白序列, 其安全性和有效性都不尽如人意。 到了20世纪80年代中期, 科学家们获得了各种小分子抗体、嵌合抗体、人源化抗体以及全人抗体, 抗抗体的反应得到了明显的改善。抗体专家William指出, 即使是人源化抗体, 发生抗抗体反应的几率也较大。抗抗体的反应, 不但会中和治疗性抗体的活性, 而且其过敏症状会导致死亡的发生。即使获得过最佳生物技术产品奖的雅培公司的阿达木单抗 (adalimumab;Humira) 也存在着低血药浓度和临床效果不佳等问题。 20世纪90年代以来, 进入临床研究的单克隆抗体候选产品绝大多数都是改造后的抗体, 而目前在美国上市的24个单克隆抗体中有2/3为嵌合型和人单克隆抗体 (图1) 。 2000年后, 进入临床研究的全人单克隆抗体占整个候选单克隆抗体的45% (图1) 。即有88个全人抗体在临床研究中。目前, 有7个全人抗体已经获得美国FDA的批准。它们分别为雅培公司的阿达木单抗 (adalimumab;Humira) , 安进公司的panitumumab (Vectibix) 和denosumab (Prolia) , Centocor公司的golimumab (Simponi) , 诺华公司的canakinumab (Ilaris) , 强生公司的ustekinumab (Stelara) , Genmab公司的ofatumumab (Arzerra) 。此外, 还有33个候选产品正等待FDA的批准, 分别为人类基因组科学公司研发的raxibacumab、belimumab以及由百时美-施贵宝公司开发的ipilimumab。 临床研究的结果 治疗性全人单克隆抗体于20世纪800年代中期进入临床, 但是在随后的12年间 (1985~1996年) 仅有16个产品符合临床筛选标准。遗憾的是在早期进入临床研究的16个全人单克隆抗体有15个都在临床研究中终止了研究, 唯一获得上市批准的只有Centocor公司的奈巴库单抗 (nebacumab;Centoxin) , 但随后又被撤回。 在20世纪90年代末期, 通过转基因鼠技术和噬菌体展示技术得到的单克隆抗体候选产品开始进入临床研究。在1997~2008年之间, 一共有131个全人单克隆抗体候选产品进入临床研究, 2001~2008年更是每年至少有11个候选产品进入临床研究。在这131个候选产品中, 88个候选产品在临床研究中进展顺利, 而其他33候选产品终止了研究。在这88个候选产品中, 有7个候选产品处于Ⅲ期临床研究中, 有51个候选产品处于Ⅱ期临床研究中, 其他30个处于Ⅰ期临床研究。 全人单克隆抗体的累积获批率 成功概率 (POS) 的计量指标包括单克隆抗体在美国的累积获批量以及临床分期间的转化率。但是由于进入临床研究中的全人单克隆抗体在所有单克隆抗体中所占的比率太大, 所以这个全人单克隆抗体的POS值也有局限。1996年后一共有131个全人单克隆抗体进入临床研究, 其中7个获批, 33个终止了研究, 仅仅只有20个候选产品进入Ⅲ期临床研究。但是POS作为风险投资的关键指标, 所以对其进行预先的评估非常重要。根据目前的数据, 全人单克隆抗体的累积获批率为17.5% (7/40, 7为获得批准的产品数, 40为获得批准的产品数加上终止研究的产品数) 。与人源化单克隆抗体的累积获批率相比, 全人单克隆抗体略高 (17.5%vs.15%) 。但是由于目前全人单克隆抗体获批的数目明显比人源性单克隆抗体的低, 所以其总获批的比率比人源化单克隆抗体低 (31%vs.40%) 。 临床研究基本产品 进入临床研究的131个全人单克隆抗体主要用来治疗癌症和免疫疾病。其中有59个 (45%) 产品用于癌症的治疗, 36个 (28%) 产品用于免疫疾病的治疗。在59个用于治疗癌症的产品中, 有两个产品已经获批, 即panitumumab和ofatumumab, 其中有11个产品已经终止了研究。根据目前的数据, 累计获批率为17% (2/13) 。其他处于临床研究中的46个产品大多处于临床研究的早期。其中有5个候选产品处于Ⅲ期临床研究, 1个候选产品 (ipilimumab) FDA和EMEA正在审评。全人单克隆抗体产品中免疫调节剂的累积获批率较高为33% (4/12) , 高于抗肿瘤的全单克隆抗体和整个全人单克隆抗体的获批率。目前只知道