JAK1抑制剂Upadacitinib(Rinvoq)用于治疗类风湿性关节炎的研究进展.docxVIP

? ? JAK1抑制剂Upadacitinib(Rinvoq)用于治疗类风湿性关节炎的研究进展 ? ? 陈 烨，王 铭，王小涵，代洪爽，丁 实，王 洋，何梓煊，张荠方，刘 举 (辽宁大学 药学院，辽宁 沈阳 110036) 0 引言 类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种以慢性炎症滑膜炎和进行性关节破坏为特征的系统性自身免疫性疾病[1].全世界患病率为0.5%～1%[2].虽然RA的病因尚不清楚，但一些遗传多态性和环境因素与增加的易感性和疾病严重程度相关[3].RA主要影响周围关节、滑膜组织的异常炎症增生导致软骨损伤和骨侵蚀[4-5].此外，RA的慢性全身炎症也可导致关节外表现的发展，如慢性贫血、疲劳和肺间质疾病，并可导致共病，如骨质疏松、感染、癌症、增加心血管疾病、Ⅱ型糖尿病和心理障碍[6-7].因此，RA的特征是随时间推移逐渐丧失能力，并且与普通人群相比，增加死亡风险[8].这些病理过程涉及炎症细胞因子和自身反应性T细胞.在过去的几十年中，通过引入一种治疗目标的方法来防止关节进一步损伤，RA的管理得到了显著的改善，但仍有相当比例的RA患者未能达到临床目标，因此，最近的研究重点已转向抑制参与炎症信号传导到免疫细胞的激酶.Janus激醇(Janus kinase，JAK)在引发RA和其他自身免疫性疾病的症状中起着关键作用，因为它们的磷酸化通常是细胞因子激活的细胞信号通路的一部分.JAK激酶有4种(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)，每种JAK在控制各种免疫反应中都具有高度特异性的功能.特别是Baricitinib和Tofacitinib两种JAK抑制剂，在不同RA亚群中进行随机对照试验(RCT)，发现它们对JAK家族的大多数成员(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)都有活性，目前已经被批准用于RA的治疗.最近研究者主要开发针对JAK1选择性抑制剂(Upadacitinib)，目的是通过降低对JAK3和JAK2的影响来提高其安全性.该分子是一种选择性JAK1抑制剂(JAK1的IC50：0.043 μmol/L；JAK2：0.2 μmol/L；JAK3：2.3 μmol/L；TYK2：4.7 μmol/L)，在各种自身免疫性疾病患者的临床试验中显示出较好的疗效、安全性和耐受性[9-10]. Upadacitinib(Rinvoq)是一种口服JAK1抑制剂，由AbbVie开发用于治疗RA和其他免疫性炎症疾病.JAK激酶(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)在多种细胞内细胞因子信号传导中发挥作用，JAK介导的信号传导途径在正常状态和免疫性炎症疾病(包括类风湿性关节炎)的病理状态中都很重要[11].2019年8月16日，Upadacitinib作为高选择性JAK1抑制剂，在美国获得批准用于中等至严重的RA以及有或不耐受反应不足的甲氨蝶呤的Ⅲ期临床试验项目[12].Upadacitinib为缓释片(ER)，每片15 mg，推荐剂量为15 mg，每日口服一次；它可以作为单一疗法或与甲氨蝶呤等其他非生物疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)联合使用[13].由于RA发病机制尚未完全明确，本文将从Upadacitinib合成、有效性、药代动力学和毒副作用等4个方面进行综述，以期为RA治疗寻求新的突破. 1 Upadacitinib的合成 Abbott Laboratories的专利首先阐述了Upadacitinib的结构及其合成的信息，但是由于子步骤中并没有详细描述，因此合成路径重建困难[14].随后的一项AbbVie专利虽然对用户更有一定参考价值，但其中的一些模糊的描述也缺乏应用性(例如，最好环境温度为60 ℃左右)[15].然而，2017年AbbVie专利则对合成途径给出了较为详细的描述[16].首先，化合物1用于氨基甲酸乙酯的芳基化合成化合物2(见图1).然后由Cbz保护的甘氨酸酯3合成了分子中含有吡咯烷酮的部分.化合物3与丙烯酸乙酯(共轭加成，然后分子内进行克莱森缩合)反应生成高度烯醇化的酯中间体4.经过磺酰化后，Suzuki交叉偶联引入一个乙基，生成6.酯水解后，对映体选择性加氢和添加二环己胺得到盐8，见图2. 图1 氨基甲酸酯2的制备[16] 图2 二环己胺盐8的制备路线图[16] 图3中用(R)-1-(萘酰基)乙胺盐8(8和9具有相同的羧酸盐阴离子)继续合成，从9得到吡咯烷羧酸10，在亚砜的作用下将羧基—COOH基团转化为—COCH2Br基团，所得化合物12用于氨基甲酸酯2的氨基甲酸酯部分的N-烷基化[17]，然后经过三氟乙酸酐环化和Cbz脱保护(氢解)[18]，最后利用CDI和2，2，2-三氟乙胺[19]来合成目标化合物[20].Srinivas等[21]在2019年申请的一项专