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猪流感病毒的进化与进化 猪感染（sw）是由甲状流感病毒引起的猪急性呼吸道感染的。虽然也从猪体内分离到了丙型流感病毒,但感染猪的主要还是甲型流感病毒。目前该病呈世界分布,但主要以地方流行性为主。世界各地流行的猪流感病毒(Swine influenza virus,SIV)包括3种主要的亚型:H1N1,H3N2和H1N2亚型,其中又包括不同的基因型:古典猪H1N1,类禽H1N1,类人H3N2,基因重配的H3N2以及多基因型的H1N2亚型。猪流感一年四季都可发生,但以春秋多发,各种日龄的猪都可感染。猪流感病毒对养猪业和人类公共卫生都有重大影响。 1 流感病毒的宿主—甲型流感病毒的宿主限制性 在流感病毒大家族中,甲型流感病毒的宿主分布最广,可感染禽、人、猪、马、狗、猫、海洋哺乳动物(海豹、鲸等)等。在整个甲型流感病毒的生态分布中,野生水禽是主要的自然贮存宿主和基因库,目前发现的所有甲型流感病毒亚型(16个HA和9个NA亚型)都存在于野生水禽中。 一般认为流感病毒具有宿主限制性,这是流感病毒在不同宿主中长期适应进化的结果。比如,感染马的主要是H7N7和H3N8亚型;SIV主要是H1N1、H3N2和H1N2;人流感主要是H1N1、H1N2、H2N2及H3N2亚型。研究表明禽流感病毒不能有效地在人和非人灵长类动物体内复制;同样,人流感病毒也不能很好地在禽体内复制。流感病毒的宿主限制特性涉及到病毒和宿主两方面因素,但详细机制尚不清楚;就病毒本身而言,可能是多个基因在起作用,包括HA和NA基因,以及其它内部基因(NP、PB2、PB1等)。 HA是宿主范围限制性的一个主要决定因素。HA与宿主细胞上的受体结合是流感病毒感染的关键一步。HA识别的受体分为2类:α-2,3半乳糖苷唾液酸(SA2,3Gal)和α-2,6半乳糖苷唾液酸(SA2,6Gal)。禽和马流感病毒对SA2,3Gal具有亲嗜性,而人和猪流感病毒对SA2,6Gal的亲和性最高。研究表明,马呼吸道和禽肠道上皮细胞主要含SA2,3Gal,人呼吸道上皮细胞主要含SA2,6Gal受体,而猪的呼吸道上皮细胞同时含有两种类型的受体。HA蛋白分子结构分析表明,HA蛋白受体结合位点(Recepter-binding site,RBS)上的一些氨基酸残基对流感病毒的受体结合特性有重要影响。对H3和H2亚型来说,人流感病毒HA受体结合位点的266位氨基酸为Leu,而禽或马的为Gln。对于H1亚型来说,HA受体结合位点的190位氨基酸Glu→Asp和225位Gly→Glu的突变在禽流感病毒适应新宿主人和猪的过程中起重要作用。 NA蛋白在流感病毒的跨物种传播过程中也起一定作用。HA的受体结合特性和NA的受体破坏特性之间的动态平衡能有效地确保流感病毒的感染和传播。研究表明,NA具有底物特异性,但详细机制尚不清楚。N2亚型禽流感病毒在人体内适应进化时,NA继续保持α-2,3半乳糖苷键的酶切活性,同时α-2,6半乳糖苷键的酶切活性在增加,这与HA蛋白逐步具备SA2,6Gal受体结合活性这一过程相适应。此外,NA的茎部长度对病毒的宿主限制性可能也有影响。 2 传播能力显著增强 由于猪呼吸道上皮同时具有2种流感病毒受体,因此人和禽流感病毒都可以感染猪,猪被认为是禽、人流感病毒的中间宿主和基因“混合器”,猪体内可能会产生引起人类流感大流行的新病毒。概括起来有三种可能:第一,禽流感病毒跨物种传播给人并造成人际间传播,首先要发生受体结合特性的转变,即禽流感病毒在猪体适应后如果获得了SA2,6Gal受体结合特性,就可能具备了在人群中传播的能力。有些学者认为1918年西班牙大流感就可能是禽流感病毒经过猪体适应后传播给人群的。近年来高致病性禽流感H5N1病毒虽然可以跨物种感染人,但一直没有获得在人际之间的传播能力,其中一个重要原因就是H5N1病毒的受体结合特性还是SA2,3Gal结合特性,尚没有转变为SA2,6 Gal受体结合特性。第二,这为禽流感病毒与人或猪流感病毒发生基因重配提供了机会,这种含有禽和/或猪流感病毒基因的重配病毒可能感染人并引起流行。越来越多的证据显示,基因重配的流感病毒具有明显的选择优势,传播能力显著增强。比如20世纪人类发生的4次大流感中有2次就是由于基因重配而产生的新型流感病毒引起的。1957年的亚洲流感是当时流行于人群中的H1N1病毒从禽流感病毒中获得了HA、NA、PB1基因节段而产生的H2N2亚型病毒引起的。1968年香港流感是当时人群中H2N2病毒从禽流感病毒获得HA、PB1基因后产生的H3N2亚型流感病毒引起的。但这两次基因重配是在猪体内还是在人体内发生的,目前还不清楚。第三,猪也可能成为人流感病毒(H1N1和H3N2亚型)的贮存宿主,某些人流感病毒在人群中消失后,可以在猪群中持续存在,这种病毒一旦