镇痛药的研究进展.docx

镇痛药的研究进展 疼痛是人类的共同愿望，但身体差异很大。这是对身体和心脏疾病的警告。由于疼痛常与自主神经活动、心理和情绪反应交织在一起,有极大的变异性,因此较其他感觉更难研究。以吗啡为代表的麻醉性镇痛药和以阿司匹林为代表的解热镇痛抗炎药在解除患者痛苦方面发挥了巨大作用,但还有为数不少的疼痛不能得到有效的控制,同时这两类镇痛药的不良反应也不容忽视。随着神经科学的迅猛发展,疼痛与镇痛的研究也有了长足的进步,由此而引发了新一轮的镇痛新药的研究热潮。 1 阿片用量对髓内核型nk1受体内源性镇痛机制的影响 原癌基因c-fos表达蛋白质位于细胞核内,是一类DNA结合蛋白质,可以调节一些与疼痛密切相关的基因表达。Baulmann等以c-fos mRNA表达确定伤害性刺激在脑内活化的区域,通过阻断脑内的速激肽(tachykinin)受体,特别是神经激肽(Neurokinin-1,NK1)受体,降低对疼痛的行为反应和缩小脑内疼痛诱导的c-fos活化区域的面积,因此速激肽受体阻滞剂能有效改善伤害性刺激对整个心血管系统和行为反应模式的影响。Szallasi等则利用原位杂交和Northern斑点分析研究树脂毒素(Resiniferatoxin,RTX)在mRNA水平对P物质及速激肽NK1受体的影响,发现其不能破坏含P物质的脊髓背根神经节神经元,也不能改变NK1受体的表达,但能抑制P物质的合成,因此其抑制P物质的合成可能是其发挥中枢性镇痛作用的一个主要机制。另外,Lupardus等在检测肽能神经末梢的σ受体对K+通道调节的研究中采用了膜片钳和图像分析技术,表明σ受体介导的信号转导过程只在膜内进行,与G蛋白活化和蛋白质磷酸化无关。Beiche等采用逆转录-多聚酶链式反应(RT-PCR)和Western blot分析技术,考察外周性炎症模型动物脊髓对环氧化酶(Cyclooxygenase,COX) 2种形态的调节作用,发现在急、慢性外周性炎症中COX的同工酶COX-2而非COX-1在脊髓调节中起主要作用。此外,转基因动物的应用也日渐增多,转基因动物是指将特定的外源基因通过转基因技术整合到动物生殖细胞内,使该动物能表达外源基因性状,并将这些特性遗传给下一代。McLeod等在研究中发现,转基因动物脊髓后角的P物质或一些其他因子的上调与促进阿片介导的内源性镇痛机制有关,这是一个新的发现。由于此转基因动物的神经生长因子短暂的过度表达形成了脊髓后角异位的含P物质的初级传入纤维,这些纤维在神经生长因子水平恢复正常后仍持续存在,因此脊髓背角阿片镇痛的机制至少部分通过P物质相关机制调节。分子生物学的实验方法更多地应用于疼痛研究的各个领域,对新镇痛药的研制产生了积极的推动作用。 2 选择性cox-2抑制剂 非甾体抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)通过抑制COX,减少前列腺素的合成而发挥抗炎镇痛作用。前列腺素在很多部位是作为局部激素发挥作用的,不难理解这类药物除了解热、镇痛和抗炎作用外,还有很多不良反应。COX有2种同工酶,一种是构成酶(COX-1),另一种是诱导酶(COX-2),仅在机体受到内、外源性伤害性刺激后,诱导炎症和产生免疫细胞,在炎症中起主要作用。传统的抗炎药对2种酶都有抑制作用,是引起肝、肾、胃肠道以及血细胞功能障碍的重要原因之一,选择性COX-2抑制剂将避免这些不良反应。塞来昔布是第一个选择性抑制COX-2的NSAID,用于类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗,其上消化道并发症的发生率明显下降。因此开发选择性COX-2抑制剂是目前镇痛药研究的一个热点。另外Botting研究发现,对乙酰氨基酚是一个具有显著解热、镇痛作用而抗炎作用较弱的NSAID,可降低患者尿中的前列腺素水平,但并不减少血小板或胃黏膜中前列腺素的合成,由于其在体外是一个COX-1和COX-2的弱抑制剂,因此有可能存在1种未知形式的COX被抑制,也许是COX-3。不同组织来源的COX对乙酰氨基酚敏感性不同,这或许是存在2种以上的COX的证据。此外,以高浓度的NSAID诱导的COX-2的异变体表现出对乙酰氨基酚的高度敏感性,因此认为其有可能是编码COX-2的相同基因的另一个产物,但具有不同的分子特征。这些都可能掀起对COX-3的研究热潮。Atanassoff等报道,N型钙通道阻滞剂ziconotide硬膜外给药可产生镇痛作用,术后患者自控镇痛中吗啡平均用量减少和视觉模拟评分减低。 中枢敏感化是指伤害性刺激不但引起疼痛,还能使中枢兴奋性提高,同样的刺激会引起更严重的疼痛,非伤害性刺激也有可能引起疼痛。对慢性疼痛的治疗重点应是降低中枢敏感化,因此开发针对中枢性致敏现象的药物是目前研究的方向,阻滞神经肽与阻滞兴奋性氨基酸的药物如氯胺酮等均有抑制或预防