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waardencke综合征2例家系遗传分析 w车道综合征（ws）是w车道综合征的一种常染色体显性遗传疾病，于1951年由三个先天性听力损失儿童的家庭首次诊断和建立。WS的群体发病率为1/40 000,发病年龄为新生儿,男女患病率均等。国外对此病已有全面的报道,并已经形成了规范的诊断标准。国内从1994年以来,有较多的个案报道,但多数为疾病表型的报道,缺乏规范系统的分析,尤其在进一步分型方面。1997年,北京协和医院的王轶等人曾就该综合征作了较为详细的总结,但在各型鉴别的指标方面尚需进一步的论述。因此,本文通过对2例来自两个家系的WS病例的临床表型分析,系统的体检及影像学检查,结合细胞遗传学的染色体分析,探讨了中国的WS病例的遗传异质性并对该病的分型诊断标准进行了总结和讨论。 1 数据和方法 1.1 嘴唇瞳侧和鼻侧到原理 两个患儿均来自解放军总医院耳鼻咽喉科门诊,诊断为先天性聋并准备接受电子耳蜗植入术。 患儿1,为第一家系的先证者,男,2岁8个月。出生后即被家人发现双眼虹膜蓝色,至1个月时左眼虹膜变为黑色,7~8个月时右眼虹膜的鼻侧变为黑色,颞侧仍为蓝色。2岁时行听力检查发现双耳重度聋。 患儿2,为第二家系的先证者,男,6岁。出生后即被家人发现双眼虹膜蓝色,前额处有一束白发。4个半月时行听力检查发现双耳重度聋。 两患儿均为足月顺产,父母听力均正常。无耳毒性药物的用药史。患儿的听力学检查由耳鼻咽喉科医生完成。其他器官、系统的表现异常由各专科医师进行专科检查,如:眼科状况由眼科医生确诊,发育商测试由小儿精神科医生按照北京- GESELL量表对患儿进行发育商的测试,以排除患儿智力发育低下的可能。 1.2 反应阈测试 患儿服用10%水合氯醛入睡后进行听力检查。应用美国Nicolet Bravo诱发电位仪进行听性脑干反应和40 Hz相关电位的反应阈测试。染色体核型的检查采用临床上广泛使用的胰酶Giemsia法(G带)进行染色体核型显带分析。 1.3 《理想国》20% WS的诊断是根据其基本特征并结合其它器官和系统的独特变异进行诊断和分型的。基本特征:眼眦异位(80%~99%);宽鼻梁,球状鼻,鼻翼发育不良(80%);连字眉(50%);虹膜异色(25%);额白发(20%~40%);先天性聋(20%)。WS-Ⅰ型:以上基本特征,耳聋的发生率为25%~58%;WS-Ⅱ型:以上基本特征,耳聋为50%~87%,可有单侧上睑下垂;WS-Ⅲ型:Ⅰ型伴上臂骨骼发育缺陷;WS-Ⅳ型:Ⅱ型伴Hirschsprung 病(巨结肠、胃肠闭锁症),先天性心脏病,为常染色体隐性遗传性疾病。以上各型中眼眦异位是鉴别诊断Ⅰ型和Ⅱ型的主要指标。由Winship及Farrer等人确定的W指数(Ward Index)是衡量眼眦异位的标准。W指数的计算方法如下: W=X+Y+(A/B),其中X=[2A-(0.2119C+3.909)]/C,Y=[2A-(0.249B+3.909)]/B,A为内眦间距离,B为瞳孔间距离,C为外眦间距离。 诊断为WS-Ⅰ型的患者W指数等于或大于2.07。 2 结果 2.1 家系谱系和家系关系将是由检测后发现 Waardenburg综合征家系1(图1)中的Ⅳ5个体为先证者。对先证者母亲(Ⅲ1)家族中3代成员以及患儿父亲(Ⅲ4)家族中的3代成员47人进行调查,除父亲家族中有一个脑瘫患者(Ⅳ2)外,均未发现类似疾病患者。家系系谱见图1。 Waardenburg综合征家系2(图2)中Ⅳ1个体为先证者。家族中直系4代成员34人进行调查,未发现类似患者,家系系谱见图2。 通过系谱图绘制及家系成员三代以上的调查分析,两个家系的先证者均为家系中新出现的突变个体。 2.2 视网膜组织病理学检查 患儿1:出生时前额两侧头发乳白色,现已变成浅黄色。眉毛前端稀疏,后端浓密。鼻梁扁平。眼裂正常,双眼内眦间距(A)3.5 cm,瞳孔间距离(B)6.0 cm,眶距(C)10.0 cm。左侧虹膜12点处点状异色,余正常,右侧虹膜鼻侧黑色、颞侧蓝色(图3)。左侧眼底视网膜色素减少,右侧视网膜脉络膜色素缺失,双侧视神经乳头偏小,无萎缩。耳廓及耳道、鼓膜发育正常。牙齿发育,牙体小,口腔粘膜干燥,唾液分泌少。躯干及四肢发育正常,19个月时开始自行行走,步态蹒跚。 患儿2:头颅发育正常,眼裂正常,双眼内眦间距(A)3.5 cm,瞳孔间距离(B)5.5 cm,眶距(C)10.0 cm。双侧虹膜蓝色(图4)。双侧视网膜脉络膜色素缺失。耳廓及耳道、鼓膜发育正常。牙齿发育,牙体小,口腔粘膜干燥,唾液分泌也很少。躯干及四肢发育正常。 计算W指数,患儿1的W=1.402,患儿2的W=1.747,两患儿的W指数均小于2.07, 结合全身查体结果,不伴有其他器官系统的异常,因此,两个患儿均被诊断为WS-