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脂质体在中枢神经系统中的应用 近年来，中枢神经系统疾病的发病率不断增加，尤其是朗克肿瘤和退行性神经疾病的发病率和死亡率有所增加。但中枢神经系统在结构与功能上的复杂性导致了中枢神经系统疾病的临床治疗进展缓慢,特别是血脑屏障(blood brain-barrier,BBB)的存在使得治疗药物难以到达病变的脑组织,无法发挥治疗作用。一些具有表面修饰和特殊性质的脂质体,可作为药物载体,穿透血脑屏障,将药物运输到脑内,使其发挥治疗作用,被称为脑靶向载体,笔者就脑靶向脂质体的研究进展作一介绍。 1 血脑屏障的药物载体 血脑屏障是由脑毛细血管内皮细胞形成的血液与脑组织之间的屏障,是机体参与固有免疫的内部屏障之一。它由3部分组成,包括脑毛细血管紧密衔接的内皮细胞,脑毛细血管内皮细胞外连续的基底膜,85%的脑毛细血管壁外表面积包围着的神经胶质细胞的终足(或称脚板)。血脑屏障对大脑起到了有效的保护作用,同时也给脑部给药带来了困难。目前,穿透血脑屏障的途径主要有小分子直接经细胞间隙扩散,脂溶性分子的融膜扩散,特异载体通道即胞转,特异受体介导的胞吞,电荷吸附介导的胞吞。 由于血脑屏障的特殊结构和转运特性,常用的促进药物透过血脑屏障的方法主要有:用甘露醇、尿素等造成血液高渗,使脑毛细血管内皮细胞紧密连接瞬时开放;通过鼻腔给药,颈动脉给药入脑;对药物进行结构改构使其更易通过血脑屏障;通过受体或载体介导,其中纳米粒和脂质体备受关注。脂质体在体内无降解、无毒、无免疫性,作为药物载体可以提高治疗指数、降低药物毒副作用、减少给药剂量等,可作为提高药物脑内浓度的理想载体。 脂质体是磷脂分散在水中形成的类球状、包封一部分水相的的封闭囊泡。脂质体通常含有一层或多层磷脂膜,其粒径大小可由20纳米到几十微米,可作为疏水、亲水以及两亲性药物载体。脂质体具有很高的亲脂性,可通过如被动转运、与脑血管内皮细胞膜发生膜融合或通过内吞途径转运至脑实质。 2 一般脑刺激脂质体的类型 2.1 rgd修饰脂质体 普通脂质体在体内可快速被肝、脾和骨髓等组织的网状内皮系统吞噬而无法到达靶位。通过在脂质体表面修饰聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)链,可以形成空间稳定的脂质体,从而避免被吞噬细胞识别,延长脂质体的血液循环时间,增加其脑靶向性。关于脑靶向脂质体的研究主要集中于特异修饰的聚乙二醇化小单层脂质体,如在聚乙二醇化脂质体表面搭载一些小分子肽、蛋白或其他的一些表面接枝,或者改性,使脂质体载运药物以受体介导的胞转、胞吞等方式进入血脑屏障。 1)肽类修饰脂质体 TAT肽是一种穿膜肽,来源于人免疫缺陷病毒的转录活化因子,可以携带包括亲水性蛋白、多肽、DNA甚至颗粒物质等进行细胞间或细胞内传输,也可穿透血脑屏障。Qin等用聚乙二醇化磷脂衍生物共价结合TAT肽制备了TAT脂质体,并通过体外和体内试验证明其是一个具有很大潜力的脑部药物传递系统。随后Qin等将阿霉素(doxorubicin,DOX)包裹在脂质体内水相中,通过体内分布试验证实它明显提高了阿霉素在脑部的分布量,降低了阿霉素在心脏的分布量,从而有望降低阿霉素带来的心脏毒性;通过体内药效学试验发现其大大提高了脑部肿瘤模型大鼠的生存期。多项试验证明了DOX-TAT-LIP高透血脑屏障率与脂质体表面修饰了TAT有关。TAT修饰的脂质体通过吸附介导的胞吞穿透血脑屏障,从而提高脑胶质瘤大鼠的治疗效果。 RGD(Arg-Gly-Asp)序列是一种由精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸组成的三肽序列,存在于多种细胞外基质中,可与11种整合素特异性结合,能有效促进细胞对生物材料的黏附。阿魏酸(4-hydroxy-3-methox-ycinnamic,FA)是用来治疗神经血管和脑血管疾病的一种中药活性成分,难以穿透血脑屏障,因此其在脑部疾病的应用受到限制。有学者制备了RGD修饰的阿魏酸脂质体并应用到患有脑部炎症的家兔,结果显示用RGD修饰阿魏酸脂质体在脑部的浓度与阿魏酸脂质体和游离阿魏酸相比,各增加了3倍和6倍;同时,体外试验证明单核细胞和中性粒细胞对RGD-FA脂质体的摄取比阿魏酸脂质体高,表明RGD-FA脂质体在脑部的高摄取率是由于RGD配体与单核细胞与中性粒细胞上的受体结合,从而促进了RGD脂质体通过这些细胞的胞吞运转至血脑屏障,提高炎症家兔的脑部阿魏酸分布量。 RMP-7是一种缓激肽类似物,是B缓激肽受体激动剂,能与脑毛细血管内皮细胞上的B缓激肽受体特异性结合。通过脂质体包裹神经增长因子(growth factor,NGF),可以提高其穿透体外血脑屏障模型和大鼠体内血脑屏障的效率。已证实RMP-7体外血脑屏障和体内血脑屏障的高渗透性,是通过开启血管内皮细胞的紧密连接产生的。但该法在Ⅲ期临床试验中被认为是一种侵入性方法而被放弃。研究者发现,虽然