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拜耳先灵医药全球研发现状与发展趋势 1 生物活性分子的药物选择和目标 全球药物国防部（sdd）负责药物研发的整个过程，从初始阶段的研究到对化学筛选药物的识别和优化，再到对人体初步临床疗效的研究（图1）。我们的征程始于面向各种疾病的创新机制,这些疾病有着太多无法满足的需求。基于强大的高通量筛选实验,生物活性分子通过多种实验方法从我们的大型化合物实验室中(超过250万)得到确认。然后将得出的筛选靶物集合,根据先导药物生成和优化以及治疗研究和早期开发中各种复杂的化学、药动学以及药理流程与患者的需求进行具体匹配。如果有规定的候选药物和合适的处方,我们就可以进入临床前开发阶段,由化学、生产和质控部门以及早期开发和临床药理部门提供大力支持。人体的概念验证(PoC)研究得到好的结果是我们移交给全球研发部门的一个信号。这项工作的成果完善了我们的研发生产线,因而在新的药物实体和生命周期管理项目之间实现了完美平衡。 2 实体专利空间缩小 在快速变化的环境中,整个医药行业面临着各种各样的挑战。为提高效率,高额的研究和开发经费的投入不断给研发施加压力。今天,只有数量有限的生物靶点药物可以用来治疗各种重要疾病。药物分子及其生物靶点的专利空间日益缩小。10年来新型医药实体的成果一直都在不断减少,2007年更是创历史新低。尤其是在临床开发领域,由于监管制度要求,需要的患者数量越来越多,因此成本呈现爆炸性增长态势。因此,推出一种药品平均需要12～14年的时间,费用超过10亿欧元(成功率低于1%)。然而,我们的社会却不得不承担飞速增长的医疗费用,这是发达国家人口老龄化的必然结果,越来越多的人患有慢性疾病。今天,医疗政策制定者和医药费承担方越来越多地干预医生应该开什么药品,因此医学实践不再能决定最适合患者的药物。前沿科技和组织的创新力是未来取得成功的必备条件。 3 预防新的适应证:从药物研发中心到中国 我们克服药物研发挑战的方法非常清晰:我们只做最适合患者的事情。相应的,我们的创新将把重点放在大量需求未得到满足的领域(图2)。遍及全球的创新网络允许我们以全新的方法探索各种新的适应证。目前在中国落户的全球药物研发中心是这一使命的一个里程碑。我们的重点研究战略将拜耳先灵医药涵盖的心脏病、肿瘤、女性健康和影像诊断整合起来。凭借在这些领域的专业技术,我们正在向高效和优质的专业治疗方向迈进。我们特有的概念验证组织为我们提供了临床疗效的初期证据,积极解决晚期开发风险的不确定性。尽早中止不利的候选药物,避免对成功率较低的候选药物进行不必要的投资(“失败越早——代价越低”)。 4 dmet检测工具的应用 为了降低损耗率,拜耳先灵医药的全球药物研发部门建立了高度集成的技术平台,确保早期研究阶段的卓越运行和出色质量(图3)。积极借助早期综合化合物测试和计算机模拟ADMET检测工具来解决临床疗效不足和安全问题等主要挑战。医学化学部门通过复杂的多参数先导药物优化流程把筛选靶物转换为合适的候选药物。我们的药效团信息学(PIx)平台可以对所有可用的生物、化学和药动监测数据进行实时分析,这些数据每天都会自动加载到系统中。凭借这个强大的工具,源自所有相关学科的复杂数据都能迅速加以形象化,进行分析,并转化为宝贵的知识,从而为快速做出决策提供支持,缩短学习周期,最终实现更高质量的候选药物开发。概念认证后期阶段的技术难题由生物标记策略和转化医学解决。 5 采用通用机制评估化学先导药物的最佳结构 传统上,药物价值最大化是通过生命周期管理来实现的,在后期开发期间或药物已经推向市场以后开始启动生命周期管理。在拜耳先灵医药的全球药物研发部门,我们尽早在尽可能广泛的范围内系统性的评估我们专用化学先导药物的结构或候选药物(通用机制方法, 图4)。 这种方法有一个很好的基本原则,即很多疾病受到共有病理途径的调节,而很多靶向药物对不同的疾病和适应证具备明显的潜力。正是因为这个原因,在我们的肿瘤、心脏病和女性健康研究领域中,通用机制协同效应在临床前阶段有时甚至是初期临床阶段就已经得到了评估。 6 多吉美的靶向优化作用 集成的高通量筛选技术平台是近期产品线的一个来源,其中很多都具备创新的先导药物结构,带来了突破性的质量。多吉美就是其中一种。借助现代筛选技术和组合化学,索拉非尼的临床前药物研发周期与Onyx合作实施,仅用时约6年。由于多吉美同时针对肿瘤细胞和肿瘤血管生成,因此进行了多种靶向优化。在临床前研究中,多吉美作用于两类激酶的不同成分,这两类激酶参与对肿瘤生长非常重要的细胞增殖(生长)和血管生成(供血)两大过程。Raf激酶、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-B,、KIT、FLT-3和RET等激酶就属于这种类别。在双盲、随机、安慰剂对照的III期临床SHARP试验中,比较了400 mg多吉