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沙坦类药物治疗高血压的研究进展

“沙坦”是一种具有血管紧张素受体抗高血压药物的药物，已经使用了10多年。它具有明显的降压效果和良好的耐药性。特别是在临床试验和随访证据表明，它对心血管疾病具有独特的治疗效果和保护效应，是临床上最常见的抗高血压药物之一，引起了临床关注，长期使用后，干姜、停药、血管紧张和低血压等副作用的发生率很低。因此，它被许多治疗指南推荐为伴有心血管疾病和尿道炎的高血压患者的一线抗高血压药物。

1沙坦类复方制剂

自杜邦-默克公司开发的第一个“沙坦”类药物氯沙坦钾于1994年6月首先在瑞典上市以来,“沙坦”类药物发展迅速。美国食品药品管理局(FDA)先后批准氯沙坦钾、缬沙坦、厄贝沙坦、甲磺酸依普罗沙坦、坎地沙坦酯、替米沙坦、奥美沙坦酯等7个单方制剂上市;FDA同时批准氯沙坦钾氢氯噻嗪、缬沙坦氢氯噻嗪、缬沙坦氨氯地平、替米沙坦氢氯噻嗪、厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦酯氢氯噻嗪、奥美沙坦酯氢氯噻嗪和甲磺酸依普罗沙坦氢氯噻嗪等8个沙坦类复方制剂上市(表1)。目前中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市的“沙坦”类单方制剂有氯沙坦钾、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦;批准上市的“沙坦”类复方制剂有氯沙坦钾氢氯噻嗪、缬沙坦氢氯噻嗪、厄贝沙坦氢氯噻嗪片。

2抗高血压药与at1受体的作用机制

肾素-血管紧张素系统主要是通过循环中的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)调节体液及电解质平衡、血压及血容量,它刺激醛固酮的合成及分泌,直接收缩小动脉平滑肌使血压升高。AngⅡ有AT1和AT2两种受体。AT1受体与AngⅡ结合产生血管收缩、水钠潴留等效应;相反,AT2受体与AngⅡ结合产生血管扩张、促尿钠排泄及利尿等效应。目前临床使用或开发中的“沙坦”类抗高血压药,都是选择性地阻断AT1。AT1被阻断,使AngⅡ不能和AT1受体结合,从而阻断了升压效应。但它们不阻断AT2,使AngⅡ充分地与AT2受体结合,从而促进了降压效应。“沙坦”类抗高血压药的这种“双重受益效应”的作用机制奠定了其在抗高血压临床使用中的地位。不同的“沙坦”类药物与AT1受体的亲和力有较大差别,其亲和力强度顺序是:坎地沙坦厄贝沙坦依普罗沙坦缬沙坦替米沙坦奥美沙坦酯氯沙坦。根据“沙坦”类药物与AT1受体作用的动力学特点可将其分为两类:可逆/非竞争性抑制,如氯沙坦、他索沙坦、依普罗沙坦;不可逆/非竞争性抑制,如坎地沙坦、沙普立沙坦(saprisartan)、佐拉沙坦(zolasartan)、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、E3174、奥美沙坦。“沙坦”类药物与受体作用的可逆与不可逆性,对药物的作用时间有重要影响。在氯沙坦对早期糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)的治疗作用及其机制的研究中,将早期糖尿病肾病患者随机分为糖尿病对照组(DN)和氯沙坦治疗组(DL)。第4、8周时,观测肾脏形态学及肾功能变化,并采用荧光实时定量RT-PCR检测肾脏TGF-β1,CTGF,PAI-1等细胞因子的表达情况。结果显示,DN对照组尿微量蛋白持续上升,血肌酐以及肾脏TGF-β1,CTGF,PAI-1和FN的mRNA表达均明显升高,而肌酐清除率已开始下降;DL组上述指标均明显改善,两组之间差异有显著性。提示氯沙坦可通过下调肾脏细胞因子基因表达,起到肾脏保护作用。

3药代动力学参数

“沙坦”类药物的化学结构各不相同,其共同特点是大多具有四唑并二苯基和羧基结构。化学结构的差异决定了其与受体亲和力及药代动力学参数也各不相同。第一个上市的“沙坦”类药物氯沙坦钾为短效沙坦,半衰期约为3～4h,围绕延长半衰期和增强与AT1受体的亲和力,对局部化学结构进行修饰,已有多个“沙坦”类药物迅速上市,目前临床使用的“沙坦”类药物的药代动力学比较见表2。

4高血压病的治疗

“沙坦”类药物上市十余年来,临床上主要用于高血压病的治疗,在心力衰竭、心肌梗死、肾病、糖尿病及其他心脑血管疾病的防治中也具有广泛的应用前景,在使用中不断发现新的临床用途。

4.1降压效果明显

国内一项奥美沙坦酯治疗轻、中度原发性高血压的研究试验,采用随机、双盲、双模拟、氯沙坦阳性对照、平行分组、多中心临床试验的方法。治疗8周后,奥美沙坦组舒张压和收缩压的个体和总体谷/峰比值均高于氯沙坦组,奥美沙坦酯组在24h内的作用持续时间比氯沙坦组更长。试验结果表明奥美沙坦酯能够有效安全地治疗高血压,与氯沙坦相比,降压效果更明显。Oparil等对558例高血压患者随机服用4种AT1受体拮抗药,包括奥美沙坦酯(20mg,qd)、氯沙坦(50mg,qd)、缬沙坦(80mg,qd)和厄贝沙坦(150mg,qd)中的任一种,持续8周,治疗2,4,8周的结果显示,在奥美沙坦酯治疗8周组,患者的坐位舒张压和收缩压水平显著低于其他3