(K) RAS或BRAF突变型mCRC的一线推荐治疗方案.pptxVIP

安维汀联合化疗：

(K)RAS或BRAF突变型mCRC的一线推荐治疗方案

主要内容EGFR通路中不同位点的突变状态提示不同的预后(K)RASMT患者的治疗决策BRAFMT患者的治疗决策

主要内容EGFR通路中不同位点的突变状态提示不同的预后(K)RASMT患者的治疗决策BRAFMT患者的治疗决策

PIK3CAHER2EGFRMSITP53CTNNB1RASBRAFKRAS根据分子状态量身定做既往标准治疗新的标准治疗更多的分子标志物AKTPTENAREGEREGmiRNA分子标志物在mCRC治疗选择中

发挥着重要作用

(K)RAS和BRAF均为EGFR通路上位点RASRAFMEKERKEGF

TGF-?

HB-EGF

上皮调节蛋白EGFR(HER1)EGF

TGF-?

HB-EGF

上皮调节蛋白EGFR(HER1)生长因子基因转录RASBRAFKRASRASKRAS外显子1外显子2外显子3外显子412135961117146NRAS外显子1外显子2外显子3外显子412135961117146BRAFV600EBRAF其他突变

TRIBE：不同基因状态的mCRC患者OS也不同P.001OS评估1.00.90.70.50.20时间(月)0.80.60.30.40.106121824303642485460667278RAS和BRAFWTRASMTBRAFMT25.637.113.4BRAF或RASMT的患者对比RAS/BRAFWT的患者OS显著更差

……7.KRAS及NRAS突变状态8.BRAF突变，与KRAS及NRAS突变一样重要，因这些基因突变与IV期结直肠癌接受直接作用于EGFR的单克隆抗体治疗疗效不佳具有相关性制定治疗决策时需要考量的重要因素：目前认为结直肠癌治疗中有8个预后因素具临床意义，当医生和患者在决定使用何种治疗方案时应考虑这些因素。AJCC：(K)RAS和BRAFMT患者预后不良

需要在治疗决策中充分考虑

主要内容EGFR通路中不同位点的突变状态提示不同的预后(K)RASMT患者的治疗决策BRAFMT患者的治疗决策

随机研究中5,000患者的荟萃分析KRASWT

58%KRASMT

42%增加个体化治疗的可能性→增加疗效RASMT

53%RASWT

47%从KRAS到RAS：

突变患者比例进一步增加到53%

随机研究中5,000患者的荟萃分析2002040820050181CRYSTALOPUSPICCOLOPRIME总结2135934601671485481.06(0.79–1.42)0.91(0.76–1.10)1.05(0.86–1.28)1.29(0.91–1.84)1.22(0.85–1.76)1.21(1.01–1.45)1.08(0.97–1.21)p=0.14N研究OS

危险比(95%CI)任何RASMT0.512不有利于西妥昔单抗/帕尼单抗有利于西妥昔单抗/帕尼单抗1844863971361034401.02(0.75–1.39)0.94(0.76–1.15)1.03(0.83–1.28)1.29(0.87–1.91)1.05(0.69–1.61)1.15(0.94–1.41)1.05(0.95–1.71)p=0.32NKRAS外显子2MT0.512不有利于西妥昔单抗/帕尼单抗有利于西妥昔单抗/帕尼单抗OS

外显子(95%CI)(K)RAS突变患者

接受EGFR抑制剂OS不优于单纯化疗

FDA和欧盟药监局(EMA)均基于RAS状态

修改EGFR抑制剂适应症EMA于2013年11月21日发布西妥昔单抗适应症修改信息：仅用于RAS野生型转移性肠癌患者●2012年7月6日：FDA修改西妥昔单抗为“不适用于K-RAS突变阳性肠癌患者”●2018年5月4日，再次修改西妥昔单抗适应症为：“不适用于RAS突变和RAS突变测试未知的肠癌患者”

DLD-1DKS-8HCT-116Hkh-2VEGFDLD-10100200300400500600DKS-8HCT-116Hkh-2VEGFproduction(pg/ml/106cell/24hours)RAS突变会增加VEGF的表达，更需抑制VEGFEGFRPI3KAKTmTORHIF-1αVEGFRASRAS突变激活PI3K-AKT-mTOR通路，通过上调HIF-1α增加VEGF的表达临床前研究证实：KARSMT上调VEGF表达注：DLD-1、HCT-116为KRAS基因突变细胞株，DKS-8、Hkh-2为KRAS基因敲除细胞株RAS突变上调VEGF表达的作用机制

安维汀?精准靶向于VEGF，作用于肿瘤微环境

疗效不受(K)RA