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新型给药系统及其释药技术

第一节靶向给药系统及其释药

20世纪90年代以来，由于靶向药物释放系统具有定位蓄积、控制释药、无毒和生物可降解等优点，可通过被动靶向（passivetargeting）、主动靶向（activetargeting）、转移靶向（diversionaltargeting）和物理靶向（physicaltargeting）等多种方式使药物达到向靶部位传输的目的，成为倍受青睐的新型给药系统之一。

一、肝靶向给药系统

肝脏疾病为当前需要重点研究和防控的疾病之一，将治疗药物有效地输送至肝脏的病变部位或细胞内，这一肝靶向给药系统的研究已成为当今科学研究热点之一。

（一）肝脏细胞的结构特点

肝脏是人体少数几个实质细胞与血液直接相通的器官之一。肝脏细胞分为肝实质细胞、Kupffer细胞及内皮细胞，其中实质细胞是组成肝脏的主要细胞，占肝脏体积及数量的80%，肝脏的大多数代谢活动都集中于实质细胞，实质细胞中含有数百种酶，肝的大多数病变如肝癌、肝炎、肝硬化等多发生于实质细胞。因此针对不同的治疗需要，分别靶向肝内不同类型的细胞，很有临床意义。肝实质细胞膜上存在有无唾液酸糖蛋白受体（ASGP2R）、转铁蛋白受体等，而非实质细胞膜上分布有甘露糖受体、低密度脂蛋白受体及清除受体等，针对上述不同受体，对药物或载体进行修饰，通过受体-配体的特异相互作用，达到药物或载体的细胞靶向。也可利用载体如脂质体、纳米粒、类脂乳等的自身分布代谢特点，使药物达到靶部位。

（二）肝靶向药物的传输机制

实现肝靶向药物的传输，主要有以下几种机制：①载体传递途径：如类脂乳、胆酸、脂质体、微球、纳米粒等，尤其是内源性载体，利用其特异性、相容性优势，包裹或携带药物进入肝组织；②含糖基的大分子化合物，通过肝实质细胞或非肝实质细胞的受体介导途径，如去唾液酸糖蛋白受体介导系统（肝实质细胞）、甘露糖受体介导系统（肝非实质细胞）；③聚阴离子化合物，通过肝非实质细胞的清除介导途径，如强阴离子化合物丁二酯脂蛋白；④聚阳离子化合物在肝细胞膜上经独特的静电作用途径，如二乙胺葡聚糖与肝细胞膜表面产生静电作用，使肝的摄入增加。

二、肺靶向给药系统

对于肺部疾病（如肺部感染、肺结核、肺癌及其他阻塞性肺部疾病等）的防治，若能采用靶向给药的方式，可将药物分布主要集中于病灶局部，减少其全身分布，从而减少药物毒副作用。

肺部的毛细血管极为丰富，组成网状的毛细血管床，血管内皮表面区域也相当大，约占机体内皮量的一半，因此肺部巨大的毛细血管内皮表面和网状毛细血管床可与静脉注射的微囊首次接触而将微囊截留，药物随着囊材的降解而不断释放，在肺部产生药理作用。

汉防己甲素（tetrandrine，TET）是防己科植物粉防己（?Stephania?tetrandra?S.Moore）的一种双苄基异喹啉生物碱。研究表明，TET可选择性降低肺动脉高压，但长期使用对肝组织的细胞毒性较大。以明胶为材料，将汉防己甲素用喷雾干燥-热变性微囊化，测定汉防己甲素微囊的体外释放特性和小鼠体内分布。结果显示，汉防己甲素微囊外观呈圆球形，带正电荷，载药量37.88%，微囊的体外释药规律符合Higuchi方程；小鼠肺部的药物浓度明显提高，平均滞留时间延长，大鼠肺动脉高压的降压作用从157.1小时延长至223.6小时，体内降压百分数与体外释药百分数之间具有相关性，表明该缓释微囊具有肺靶向性。

三、结肠靶向给药系统

口服结肠靶向给药系统中的药物在上消化道中不释放，到达人体回盲部后，才使药物释放出来，在结肠发挥局部或全身治疗作用。

（一）结肠靶向给药的优点

结肠靶向给药治疗具有很多优点：①适于易被胃酸破坏或者被胰酶代谢而失去治疗作用的药物，可增加其生物利用度；②适于蛋白多肽类药物，以避免药物在上消化道中被酶降解，解决多肽类药物的生理屏障问题；③适于在夜间发作的哮喘、心绞痛、关节炎等疾病的治疗；④适于结肠局部疾病，如溃疡性结肠炎、出血性结肠炎、克罗恩病，使药物在病变区直接释放；⑤适于结肠直肠癌，可提高局部药物有效浓度，提高疗效，减少化疗药物对胃肠道的刺激，降低毒副作用；⑥适于杀肠虫药和结肠诊断试剂，可减小剂量和副作用。

（二）结肠靶向给药系统制备方法

1.利用结肠细菌酶降解

人结肠细菌种类超过400种，细菌数为1×10?11?～1×10?12?CFU/mL，结肠细菌产生的大量酶（如偶氮还原酶、β-糖苷酶等）能降解没有被胃和小肠消化的物质（如多糖等），细菌酶降解的结肠靶向传释系统能使药物避免在胃和小肠中被破坏和吸收，利用结肠特有的细菌酶，发酵降解的特点，达到药物在结肠内靶向释放的目的。与pH敏感型、时间依赖型等其他结肠靶向传释系统相比，受饮食、疾病、个体差异等影响较小，具有特异性好、定位准确、稳定等优点。以乳果糖为触发剂的新型结肠靶向传释系