中药新药研发学讲稿中药新药临床前毒理学研究.docxVIP

中药新药临床前毒理学研究

第一节概述

中药的毒性，即有毒还是无毒，在历代本草书籍中都有记载。古代对于“毒”的概念是广义的，认为毒性是药物的性能之一，是一种偏性，以偏纠偏也就是药物治病的基本原理。但是，为了确保用药安全，后世许多本草书籍在药物性味之下所标注的“大毒”“小毒”“有毒”，大多是指一些具有一定毒性而用之不当就会导致中毒的药物。所以，“毒”的含义已不是古时那样广义的概念。

一、意义和目的

随着中药及其制剂的广泛应用及毒理学研究的深入，中药的不良反应越来越引起人们的关注，重视中药制剂的安全性已经成为共识。因此在进行中药新药临床前研究中，采用动物实验进行毒理学研究对中药新药的安全性做出科学评价，为临床实验及临床用药提供科学依据，保证临床用药的安全性是十分必要的。

中药的临床前毒理学研究主要是对各种中药及其制剂通过相应的给药途径进入机体后所产生的毒性反应进行评价，成功的临床前毒理学研究结果能够回答以下几个问题：①中药产生毒性反应的最小剂量、严重中毒或最小致死剂量；②毒性反应的起始时间、持续时间及结束时间；③通过一系列生理、生化、病理等指标检测，分析判断中毒靶器官、中毒机制和毒性反应的性质；④毒性的可逆性及是否具有延迟性。

从毒理学研究结果推测临床研究的安全参考剂量和安全范围，预测临床用药时可能出现的人体毒性，拟定临床需特别监测的安全性参数，以保证进入临床的中药新药的危害性降低到最低程度，为临床安全用药提供足够、可靠和科学的实验依据。特别是因技术手段、伦理及可行性等因素限制而在人体试验中难以获得的安全用药信息，如遗传毒性、生殖毒性、致癌性等。遗传物质非肉眼所见、非人体能够感知，需借助现代手段才能检测到，例如关木通、广防己及其相关制剂引起的肾功能衰竭和肾肿瘤事件，通过实验研究发现是其中的毒性成分马兜铃酸插入肾细胞DNA形成DNA加合物，从而发生了遗传毒性。

二、主要研究内容

中药的临床前毒理学研究主要内容包括急性毒性试验研究（又称为单次给药毒性研究）、长期毒性试验研究（又称为重复给药毒性研究）、特殊毒性研究（包括遗传毒性试验、生殖毒性试验和致癌试验）、制剂安全性及依赖性等研究。

按照目前的《药品注册管理办法》要求，急性毒性试验和长期毒性试验在中药的新药研发中，除了不改变给药途径的改变剂型新药和仿制中药可以不进行这两项毒理学试验之外，其他多数中药新药品种均需进行急性毒性和长期毒性的动物实验研究。其中急性毒性试验要较其他毒理学研究先行进行，其毒性结果可作为后续毒理试验剂量选择的参考，也可提示一些后续毒性试验需要重点观察的指标。长期毒性试验是药物非临床安全性评价的核心内容，与急性毒性、特殊毒性等研究有密切关系，因此试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应证、临床用药人群和用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充和印证。

对于皮肤给药及其他外用制剂，需要进行药物对接触部位的局部刺激性和过敏性研究，而对于中药注射剂，其安全性更应受到重视，除对注射部位的刺激性需进行研究之外，药物的过敏性（包括主动全身过敏性和被动皮肤过敏性）和溶血性也是必须考察的内容。具有依赖性倾向的新药，应进行药物依赖性试验研究。

对于中药新的有效成分及其制剂、新的中药材及其制剂的临床前毒理学研究，必须进行相应的生殖毒性和遗传毒性研究来支持该药的临床研究。遗传毒性可以导致致癌变、畸胎和生殖毒性等遗传性疾病，故用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药，如避孕药、性激素、治疗性功能障碍、促精子生成药、保胎药，以及致突变试验阳性或有细胞毒作用等的中药，在临床试验之前，应完成标准组合的遗传毒性试验，并根据具体情况进行相应的生殖毒性研究。

新的中药材代用品、药材新的药用部位及其制剂和处方中含有无法定标准的药材，或来源于无法定标准药材的有效部位，应进行标准组合的遗传毒性试验。长期毒性试验中发现有异常增生、处方中含有高度怀疑的遗传毒性的药味或成分等中药新药，应根据具体情况进行相应的遗传毒性研究。

如果药物在长期毒性试验中发现有细胞毒作用，或对某些脏器组织生长有异常促进作用，以及致突变试验结果为阳性的，需进行致癌试验；预期临床用药期至少连续6个月的药物一般应进行致癌试验；某些药物可能不会连续用药达6个月，但可能以间歇的方式重复使用，如治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症），一般也需进行致癌试验。

三、总体要求

（一）GLP的要求

根据新的《中华人民共和国药品管理法》及《药品注册管理办法》，中药临床前毒理学研究应执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。

（二）试验设计的要求

临床前毒理学研究的试验设计应符合药理毒理学研究的随机、对照和重复三大基本原则。