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LINGO-1在神经系统疾病中的研究进展2024(全文)

摘要

LINGO-1是富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白结构域的Nogo受体作用蛋白-1,在神经系统疾病中特异性表达。近年来，越来越多证据表明LINGO-1在神经胶质瘢痕形成、细胞死亡及炎症反应中发挥重要作用。LINGO-1会抑制少突胶质细胞活化，阻止轴突和髓鞘的形成和功能恢复，因此被认为是神经元存活、神经突延伸及轴突髓鞘化的负调节剂。LINGO-1水平的变化与多种神经系统疾病的发生和发展存在一定联系。该文对LINGO-1的生理功能进行阐述，并对LINGO-1在多发性硬化症、脊髓损伤、新生儿脑损伤及癫痫等神经系统疾病中的最新研究进展进行综

述，旨在探寻神经系统疾病治疗的新策略。

儿童常见的神经系统疾病包括脊髓损伤(spinalcordinjury,SCI)、新生儿脑损伤、癫痫、中枢神经系统(centralnervoussyetem,CNS)感染等，具有高致残率及病死率，严重威胁儿童健康[1]。目前研究发现脑组织中富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白(Ig)结构域的Nogo受体作用蛋白-1(LINGO-1)是神经再生的抑制因子，在髓鞘的形成和神经突的延伸中发挥重要作用，LINGO-1作为髓鞘再生治疗的新兴分子靶

标，其表达水平可能是评估脑损伤严重程度的重要指标[2]。本文

主要综述了LINGO-1在多发性硬化症(multiplesclerosis,MS)、新生

儿脑损伤、癫痫、SCI等神经系统疾病中的作用及机制，以期能够为神经

系统疾病的治疗提供新思路。

1LINGO-1的生物学功能

1.1LINGO-1的来源、结构和表达特点

LINGO-1是一种重要的跨膜蛋白，由12个富含亮氨酸的重复序列和一个Ig结构域组成，共编码614个氨基酸。LINGO-1基因位于15q24染色体上，具有强大的细胞外结构区域，包括N末端和C末端覆盖结构域、Ig结构域、一个跨膜结构域和一个短的细胞质尾部。LINGO-1家族包括LINGO-2、LINGO-3、LINGO-4三个同源物，LINGO-1仅在CNS中表达，并且在大脑组织中可检测到LINGO-1含量呈梯度分布，在大脑皮层、海马体、杏仁核和丘脑的表达水平较高，在脊髓中表达水平较低，而在非神经组织中无表达。LINGO-1在细胞死亡、炎症反应和神经细胞瘢痕形成中发挥重要作用[3]。研究发现，LINGO-1在动物模型及人类多种神经系统疾病中表达上调，与神经系统疾病遗传易感性密切相关，尽管在CNS发生损伤和疾病期间LINGO-1水平上调的机制尚不明确，但降低LINGO-1表达或拮抗其功能已被证明可显著改善各种CNS损伤后的神经功能，并对神经再生修复起促进作用[4]。LINGO-1在进化上高度保守，人类和小鼠的LINGO-1基因具有99.5%的同源性，故对动物

模型的研究结果有助于人类CNS疾病的研究。

1.2LINGO-1的信号传导及功能

LINGO-1主要在CNS中表达，尤其是少突胶质细胞 (oligodendrocytes,OL)及神经元中。LINGO-1是神经突生长抑制因子A(neuriteoutgrowthinhibitorA,NogoA)受体复合物的重要组成部分，该复合物还包括Nogo受体(Nogoreceptor,NgR)、p75神经营养受体(p75neurotrophinreceptor,p75NTR)或肿瘤坏死因子受体家族成员TROY,可参与一系列病理和生理活动，包括OL分化和髓鞘形

成、神经元形成和轴突再生。

1.2.1LINGO-1可抑制髓鞘形成

LINGO-1可通过激活其下游Ras同源基因家族成员A(Ras

homologgenefamilymemberA,RhoA)/Rho相关蛋白激酶(Rho-associatedproteinkinase,ROCK)通路，负向调节髓鞘形成。

在大鼠模型中，低水平LINGO-1可以促进OL分化并增强新生髓鞘形成；

相反，其过表达通过激活RhoA信号传导而抑制髓鞘形成[5]。目前研究发现，抗L