中国健康志愿者联合CYP2C19的突变等位基因CYP2C19m1和CYP2C19m2奥美拉唑药动学的比较研究.pdfVIP

表3单剂量和多剂量服用90mR地尔硫簟缓释肢囊后的地尔硫荤的 代谢产物N一去甲基地尔硫簟的药动学参数(n=8。mean±SD) ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————一一 ——I璺璺!!‘竺旦～ k(h’、、0．023±O．912O·023±00lO ’U．U5 05 tIn(h) 3833±16．16 42．64±39．14 0 c。。(pg·L一1) 12．43±229 3907±22．29 (O·05 87 0+05 T岫。(h) 7．63±3．84 563±1 05 53±148．77。。 0 AUC(pg·h·L一1) 530．39±15I．43。 308 AUC／AUC口rz i 04±064’ 032±0．09‘。 O．05 ’AUCo一。；’’AU【=0一12‘ 多剂量(15次)达稳态时的药时曲线与初次服药后的药时曲线比较，显现出地尔硫革和两个代谢产物多 剂量明显的蓄积效应。地尔硫革单剂量和多剂量的末端半衰期相似，达峰时间也无显著性差异，累积因子为 P报 道的十分相似。这种蓄积现象可以用地尔硫革体内的肠肝循环，及可能存在着地尔硫革的非线性代谢来解 释。然而，据报道地尔硫革的代谢主要与CYP3A4酶系有密切的相关。其本身是CYP3A4酶系的一个抑制 剂，使一些经CYP3A4代谢的药物血中浓度明显升高。那末。在地尔硫革代谢过程中其本身或代谢产物是 否也有抑制作用呢? 地尔硫革缓释制剂的体内药动学呈一室模型。地尔硫革经代谢在血中消失，转换成代谢产物出现在血 中，可通过代谢产物的药动学特性观察药物在体内的主要代谢途径、多剂量试验讨论药物及其代谢产物对药 物代谢酶的影响。 蓝线下面积单剂量比多剂量的均有下降，由于个体差异较大，并无统计学上的差异，但也提示地尔硫革 在高浓度时不只是代谢酶的饱和现象，其中也有酶的抑制作用。从Cmax可见，M1多剂量的Cmax与单剂 量的比是4．5，与地尔硫革(4．2)的比较近乎一样，而Ma的多剂量Cmax与单剂量的比为3．1，明显地较地尔 药浓度高的时候，这种比值由1．38变到1．88。这几方面的比较，可明显的发现，当地尔硫革和代谢产物处 于一个相对高的浓度时，代谢成Ma的量减少得更明显。有试验表明，地尔硫革的代谢主要是通过CYP3A4 可见在高浓度下的地尔硫革或代谢产物对CYP3A4的活性可能有抑制作用。这一推测从Sutton等人的体 外实验结果得到了证实，在地尔硫革及其N一去甲基代谢物蓄积的时候CYP3』k4的活性可以被选择性地抑 制。在Sutton进一步的加有NADPH的肝微粒体试验结果，更支持N一去甲基代谢物为地尔硫革代谢中 CYP3A的抑制剂。 这一结果提示我们，N一去甲基地尔硫革不仅在药理活性上，而且从抑制地尔硫革代谢，提高药物浓度 方面也增加和延长了地尔硫革的治疗作用。与此同时在长期使用地尔硫革时，还应适当地监测血药浓度，以 防地尔硫革的浓度过高，发生不良反应。(参考文献略) CYP2C19m2奥美拉唑药动学的比较研究 付良青是德政郭军华(军事医学科学院附属医院临床药理科北京 100850) 奥美拉唑是一种选择性的抑制胃壁细胞的H+／K+一ATP酶的质子泵抗消化道溃疡药物，在治疗消化 道溃疡等与胃酸有关的疾病疗效显著；在体内经细胞色素1450氧化酶催化代谢，其主要代谢产物为经羟