标准书号7879 30807900 生物药物制剂学课件14 第1章，9787308079006.pptVIP

(3) 添加剂：通过加入添加剂，如糖类、多元醇、明胶、氨基 酸和某些盐类，可以提高多肽的稳定性。糖和多元醇在低浓度 下迫使更多的水分子围绕在蛋白质周围，因而提高了多肽的稳 定性。在冻干过程中，上述物质还可以取代水而与多肽形成氢 键来稳定多肽的天然构象，而且还可以提高冻干制品的玻璃化 温度。此外，表面活性剂如十二烷基硫酸钠（SDS）、吐温 （Tween）和普朗尼克（Pluronic）能防止多肽表面吸附、聚集 和沉淀。 (4) 冻干：多肽发生的脱酰胺、β-消除和水解等一系列化学反 应都需要水参与，水还可以为许多反应提供溶液环境。随着水 含量的降低，多肽的变性温度逐步升高，因此冻干处理有利于 提高蛋白质和多肽药物的稳定性 (二) 生物药物的特点 蛋白质和多肽类药物的药理活性依赖于其特定的空间结构，因 此大部分生物药物具有如下特点： ①由于结构关系，蛋白质或多肽类生物药物一般稳定性较差， 在酸碱环境中容易破坏，在体内酶存在的条件下极易失活； ②生物药物分子量大，并经常以多聚体形式存在，因此很难透 过胃肠道黏膜的上皮细胞层，吸收较差； ③生物药物一般不能口服直接给药，常用注射途径给药，该途 径不适于长期给药的病人； ④生物药物的体内生物半衰期很短，注射途径给药后在血中消 除很快，在体内的作用时间短，没有充分发挥其应有药理作用。 1.2.2 生物药物体内过程及剂型设计 生物药物虽然具有很好的药理活性，但是生物药物直接 应用不能保证其疗效的充分发挥，同时也不适于临床应用。生 物药物需要制备成合适的给药形式，才能最大限度地发挥药 效，同时最低限度地降低毒副作用。这种为适应治疗或预防 的需要而制备的药物应用形式被称为药物剂型,简称剂型。 给药系统或称药物递送系统（drug delivery system, DDS），是为了适应给药途径而设计的一系列药物剂型的总称。 目前生物药物应用的给药系统主要有：注射给药系统、口服给 药系统、黏膜给药系统、经皮给药系统和靶向给药系统。 药物通过不同给药途径进入体内后，一方面发挥对机体的 影响，同时机体也不断地转运或改变着药物，药物最终将以 不同形式离开机体，这一过程被称为药物的体内过程。药物 的体内过程包括：吸收、分布、代谢和排泄。其中，吸收和 分布过程对生物药物剂型设计影响最大。 生物药物进入体内，除了血管内直接给药（如静脉注射和 动脉注射）外，都要经过吸收过程，即药物从给药部位进入 体循环的过程。不同的生物药物以各种制剂形式吸收进入体 循环时，要经过各种生物膜屏障，因此，吸收过程是影响生 物药物起效的一个重要因素 生物药物体内过程 生物药物主要给药系统的体内过程 此外，进入体循环的生物药物能否即时起效并维持治疗 作用，还受到药物分布过程的影响。 分布过程是指吸收入血后的药物通过血液循环被转运到 身体的不同部位，进入不同组织、器官的细胞间液或细胞内 液中去的过程。 近年来，随着现代药物治疗学的发展，对药物治疗提出 了更高的的要求，靶向制剂、定时和定位释放制剂逐渐成为 生物药物制剂发展的重点方向。这些制剂利用微球、脂质体、 微乳、纳米粒等微粒载体系统，包载生物药物，通过控制微 粒的粒径，调节微粒所用的高分子材料物理化学性质，并结 合外界物理化学诱导作用，改变药物原有的体内分布特性， 达到药物定位或靶区聚集和控制释放的目的。 生物药物相对于化学药物而言，分子量较大，脂溶性较差，渗 透性较低，难以透过生物膜。体内吸收和分布过程的好坏决定了生 物药物制剂的成败，生物药物剂型设计主要考虑以下两方面： 依据生物药物的治疗目的和自身特点，选择给药途径，确定给 药系统 例如治疗糖尿病的普通胰岛素，是大分子多肽类药物，在贮存 过程中不稳定，易降解或聚合。考虑到普通胰岛素需要迅速发挥全 身治疗作用，必须选择起效快的给药途径，因此可以选择注射给药 系统或黏膜给药系统。又考虑到普通胰岛素物理稳定性差，采用固 体粉末形式的制剂较好。因此综合两者考虑因素，胰岛素最好制成 供注射使用的粉针剂，也可以制成肺部黏膜吸入的粉雾剂，两者都 具有稳定性高、速效、生物利用度高的特点，可以满足普通胰岛素 的临床治疗需要。 生物药物剂型设计 2. 依据吸收和分布部位的生物学特点，选择辅料和微粒载体，设 计制剂 人体内的局部微环境对于生物药物的吸收和分布影响很大。设 计生物药物的制剂时，应依据吸收和分布部位的生理环境特点，选 择生物相容性辅料或利用脂质体、微球、微囊、纳米粒等微粒包载 技术改善药物的稳定性、水溶性或体内分布性质，通过优化试验调 整制剂工艺条件，保证药物释药行为符合治疗要求。然后建立制剂 质量控制标准，进行制剂稳定性考察，最终得到稳定的药物制剂。 这个过程较为复杂，很