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抗肿瘤药物Ⅲ期临床研究疗效指标的选择 116 国家食品药品监督管理局药品审评中心钱思源彭健 Ⅲ期临床研究中常用的抗肿瘤疗效观察指标包括：总生 另外，观察总生存期通常需要足够大的样本量和足够长 存期、无病生存期、尤进展生存期、疾病进展时间、治疗失败时 的时间；有时包括了部分非肿瘤原因的死亡，观察不到治疗过 间、患者自评结果和生活质最、客观缓解率和生物标记物等。 程中临床症状的受益情况．这些都可能增加研究和评价的难 不同指标具有自身的优点和缺点，申办者应根据所研究的药 度。对于生存期长的情况，如乳腺癌的辅助治疗，由于随访期 物类别、肿瘤类型、当前临床治疗状况以及开发目标等来综合 很长，可能达十多年。后续治疗多等因素，可能很难检测到总 考虑，选择合适的主要和次要疗效观察指标。本文将对常见 生存期的差异。生存期短的疾病采用总生存期较为容易简便。 肿瘤疗效观察指标的优劣以及采用r这些指标的抗肿瘤药物 临床研究设计中相关问题进行探讨。 二、PFS、TTP和DFS 一、总生存期 尽管总生存期是抗肿瘤药物疗效评价的金标准，但由于 存在的种种缺陷．近年来P隅、1TP和DFS应用逐渐增多．尤 药物获得上市批准的标准是能否提供临床受益．肿瘤是 其是PFS。例如舒尼替尼用于新诊断的晚期肾细胞癌．索拉 一类危及生命的严重疾病．通常认为只有延长了患者总生存 非尼用于晚期肾细胞癌，贝伐单抗用于新诊断的晚期。肾细胞 时间才能表明临床获益。因此总牛存期一直被认为是肿瘤药 癌，都是根据PFS的延长获得丫批准。 物疗效的金标准。 与客观缓解率相比。PFS、rITP和DFS属于生存相关指标， 由于肿瘤治疗发展很快。尤其是近蝗年，新药、新治疗不 与总生存期的关系更为密切。相对于总牛存期，PFS、1rIP和 断涌现，生存期不断刷新．故总生存期不适宜以历史数据作为 DFs也有明显的优势，其观察时间短，在肿瘤进展时即可进行 对照，应该在随机对照的研究中进行同期对比。例如．厄洛替 评价，无需等到死亡，同样可以证明患者获益。PFS、TTP和 尼将晚期非小细胞肺癌二、i线的生存期更新为6．67个月。DFS也不会受到后续治疗的影响．测量更为精准。相对于总 而此前牛存期为4．70个月。 生存期，PFS、1TP和DFS能够显示试验药和对照药之间更大 在规定的研究周期结束之后的后续治疗可能会影响总 的差异。如上所述，牛存期长的疾病有时很难观察总生存期。 生存期的测定。一般来说，晚期肿瘤进展后会给予后续治疗， 采用PFS、1TrP和DFS相对合理．如奥沙利铂在结直肠癌术后 如生物治疗、免疫治疗等，但这些后续治疗并没有形成统一标 辅助治疗中就采用rDFS。 准．而是根据研究者用药习惯、用药经验、患者经济能力以及 PFS、r11P和DFS的主要缺点在于判断进展的不一致，不 伦理等多种因素确定，这在多国多中心研究中更为复杂。比 同研究者在判断疾病进展时容易产生偏倚．为此必须强调两 如中药治疗在中国等亚洲国家和地区几乎是必然要使用的， 点，一是在方案中必须对进展进行明确的定义．二是必须采 而西方国家则很少应用。最佳支持治疗虽有统一定义，但各 取第三方盲法阅片。另外，尽量采取双盲法的设计。如何安 国家各研究中心具体标准不同。更重要的是。没有数据表明 排随访频率也是关键．随访过密时，投资巨大且可能也没有必 这些治疗能为总生存期作出多少贡献，总生存期的延长可能 要，随访过稀．则会导致失去jI!Il察到进展的准确时机。应根据 是试验药物和后续治疗的综合结果。 疾病特点进行恰如其分的设计，如肝癌的观察应较为密切。每 交义用药会影响总生存期的测定。交叉设计在肿瘤药物 6个月观察一次肯定是不合适的，乳腺癌辅助治疗则没有必 研究中很常见。在研究过程中．如果期中分析或者独立数据 要2个月随访一次。在同一研究中，随访的频率也根据复发 委员会认为新药的疗效明确优于对照药，出于伦理的考虑，受 的大致时间设计，在复发中位时间点附近可以安排得紧密一 试者必须置换到疗效较好的那组。南此带