20（s）-喜碱的不对称全合成研究.pdf

复旦大学博士后研究工作报告 内容摘要 20(国-喜树碱是Wall等人在1966年首次从植物喜树中分离得到的一个五环 I)来抑制DNA的复制和转录 生物碱。由于它能通过作用于拓扑异构酶I(Topo 而发挥显著的广谱抗肿瘤活性，因此一直是临床上倍受青睐的抗癌药物之一。但 是目前20(∞一喜树碱依靠天然提取而来源有限的问题不仅限制了其在临床上的 应用，亦是寻找开发新的20(s)．喜树碱类抗癌药物的瓶颈。三十多年来，国内外 化学家们围绕着20(固一喜树碱的合成已经先后开发了许多颇具特色的全合成路 线，但是迄今为止，国际上至今仍未开发出一条真正具有工业化价值的20(s)． 喜树碱全合成路线。 本文在详细综述20(s)-喜树碱的不对称全合成研究进展的基础上，从其 ABCDE五环稠合的分子骨架和C．20位s手性中心的构建方式出发，针对具有 应用前景的Ciulfolini和Tagawa合成法，对关键合成砌块的制各进行了深入的研 究，取得了具有一定学术意义和经济价值的研究成果： l^ 本文设计并开发出一条以邻氨基苯甲醛为起始原料，经Friedlander缩合、 路线，总收率高达30％。此方法反应条件温和，操作简单，适合大规模制各。 2．通过(L)一脯氨酸手性诱导不对称溴代内酯化反应，首次制备得到(司．溴代内酯 化合物18，并通过X．单晶衍射分析法确定了它的绝对构型，进而成功制备得 到关键手性合成砌块2的一个前体㈣．Ⅱ．羟基心溴甲基丁酸乙酯27。 3．在Tagawa合成路线的基础上，优化了中间体2．乙氧基．4。羰基．2一烯戊酸乙酯 (51，以及中氮茚衍生物6，8，10的合成方法。 4．首次设计并合成了一个全新的手性辅助剂——Ⅳ_间硝基苯磺酰．僻)．脯氨酸， 并探讨了利用它为立体控制单元诱导Tagawa类似底物1l的不对称乙基化反 应，结果显示出良好的非对映选择性。 5．另外还合成得到了20(s)-10．羟基喜树碱A环片断的一个重要合成前体，即 2．硝基．5．甲氧基苯缩醛(20)。 这些阶段性的研究成果，为开展20(s3．喜树碱类抗癌药物全合成的后续工作 奠定了可行性的基础，进一步的全合成研究工作正在进行中。 重排，不对称溴代内酯化，非对映选择性乙基化反应，手性辅助剂。 复旦天擘博士后研究工作报告 Abstract alkaloid isolatedfrom 20(s)一camptothecin(20(63一CPT)，a pentacyclicfirstly acuminataWailandco·workersin1966．isfoundtobea Camptothecaby forDNA and andexhibits I inhibitor transmission topoisomerase replication and as antitumor itsderivatives activities．Therefore，20(s)一CPTpotent wide-spectrum all the anticancerhave attractedtheaRentionofscientistsover drugs continuously availablelimitationof