TLRs在硬骨鱼中研究进展.docVIP

TLRs在硬骨鱼中研究进展 　　摘 要：鱼类长期生活在水环境中，主要依靠天然免疫系统来清除病原微生物的感染。天然免疫主要靠模式识别受体来发挥作用，模式识别受体（pattern recognition receptors简称PRR）在天然免疫中发挥主要作用，是无脊椎动物和脊椎动物遗传进化中最保守的成分。它们的功能是识别病原体中保守的分子结构，随后启动相应的信号途径，激活免疫细胞，抗击病原体的感染。TLRs（Toll-like receptors）是最重要的一类模式识别受体，不仅可以识别细菌真菌的感染，对病毒的感染也有一定的防御功能。人的基因组中包含10个TLRs，小鼠的基因组中有13个TLRs，而在鱼类发现了至少20种TLRs，但是TLR6和10却没有在鱼中发现。本文将探讨不同的TLRs的配体特异性，硬骨鱼中TLRs的研究进展以及TLRs的信号转导途径。 　　关键词：模式识别受体;TLRs;硬骨鱼 　　1 研究背景 　　 Toll receptors最初在果蝇胚胎发育过程中发现，其在背腹轴建立的过程中发挥重要作用[1]，随后发现这些受体与抗菌肽的合成有关，并且在果蝇对抗真菌感染免疫过程中发挥关键作用。后来Toll的同系物在人体发现，能够激活某些天然免疫和适应性免疫中起作用的相关基因的表达，基于它在结构和功能上与Toll receptor的相似性，所以在人中命名为Toll-like receptors（TLRs）。 　　 TLRs为I型跨膜蛋白，由胞外N-末端LRR（leucine-rich repeat，LRR）区域、跨膜区、C-末端的TIR（Toll/IL-1receptor，TIR）区域三部分构成。LRR识别病原相关分子模式，TIR与含有该结构域的接头分子结合，启动下游的信号[2]。不同的TLR能够识别不同的配体分子，激活不同的免疫途径，抵抗感染。 　　2 哺乳动物TLRs及相应的配体 　　 在人中，两个TLRs亚家族已经被鉴定出来。TLR1，2，4，5，6，10是细胞表面亚家族的成员，它们可以识别微生物的脂类、糖类、蛋白质类成分。TLR3，7，8，9是核酸敏感的亚家族成员，它们识别病毒或细菌来源的核酸衍生物，主要存在于一些特殊的细胞器表面，如胞内体，吞噬溶酶体等。目前为止，TLR11，12，13在小鼠中发现，但是在人的基因组中却没有。三种TLRs中，只有TLR11的配体被发现。TLR11D的配体是抑制蛋白（profilin），来自于原生动物寄生虫，因此TLR11也是一种细胞表面的受体。 　　 在哺乳动物中，TLR2能够和TLR1或TLR6形成同源或异源的二聚体，识别来自细菌的不同配体。TLR2-TLR1可以识别二酰基脂肽，而TLR2-TLR6则可以识别三酰基脂肽[3]。另外，TLR2可以识别革兰氏阳性菌的细胞壁的磷壁酸（LTA）和肽聚糖（PGN）、真菌的酵母聚糖、锥形虫的tGPI-黏蛋白以及麻疹病毒的血球凝集素蛋白。哺乳动物TLR4识别革兰氏阴性菌外膜的LPS，以及病毒表面的蛋白质。TLR5识别细菌鞭毛的鞭毛蛋白成分并且在鞭毛蛋白介导的NF-κB途径中起重要的作用。TLR3识别双链RNA，而TLR7和TLR8参与病毒的单链RNA和细菌病原体的识别[4]。TLR9克隆以后，由DNA引起的免疫反应的机制也逐渐阐释清楚。TLR9能够识别CpG DNA，引起抗病毒反应。 　　3 硬骨鱼中的TLRs 　　 硬骨鱼有一个比较原始的免疫系统，因此比较硬骨鱼和哺乳动物天然免疫和适应性免疫具有重要意义。在硬骨鱼中，哺乳动物的同系物TLR6和TLR10缺失，取而代之的是TLR22，它只存在于鱼中。而TLR14被发现只存在于水生动物中，有可能是哺乳动物TLR6和TLR10的功能替代品。鱼的TLR3不仅能够识别病毒，也能对细菌的PAMPs发生应答，而TLR4则在MyD88依赖的信号途径中则扮演着抑制剂的角色。在鱼中，可溶性的TLR5（TLR5S）能够传递鞭毛蛋白引发的信号途径，该信号不依赖于膜结合的TLR5（TLR5M）。在斑马鱼中发现两种类型的TLR4和TLR8，在金头鲷和大黄花鱼中TLR9存在两种剪接异构体。斑马鱼和斑点叉尾?t中的TLR18与人的TLR1具有同源性，并且与其他鱼中的TLR14的同源性比较高。斑马鱼和鲤鱼的TLR20与小鼠中的TLR11和TLR12的亲缘关系最近，并且能够识别来自原生动物寄生虫的配体。 　　 TLR21普遍存在于鸟类、两栖类和鱼类中。在鸡中缺少TLR9，而TLR21能够识别CpG DNA，这与哺乳动物TLR9的功能相类似。奇怪的是，TLR9和TLR21均在鱼中被鉴定出来，这两个受体在鱼中的生物学功能还有待进一步的研究。斑马鱼的TLR9和TLR21有相同的表达谱，它们共同介导对CpGDNA