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静脉血栓栓塞症相关基因的研究进展 　　DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.11.028 　　作者单位：100020 北京，首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科 　　通信作者：李春盛，Email：lcscyyy@163.com 　　静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism， VTE）是由遗传与环境因素共同作用导致的多因素疾病，遗传因素占60%以上[1]，主要表现为深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞（PE）。随着临床工作对该疾病的关注及医疗卫生事业的发展，静脉血栓在亚洲发病率逐年上升[2]。突变及基因多态性在疾病发生中发挥重要作用。遗传因素表现出明显的地域和种族差异性[3]。机体存在先天性高血栓形成倾向称为遗传性易栓症。西方国家已开展易栓症遗传因素研究，发现大量与静脉血栓易感性相关的基因多态性，为疾病诊断和预防提供依据，我国的研究起步相对较晚。本文就国内外在静脉血栓相关基因的研究进展作一综述。 　　1 欧美经典相关基因多态性 　　基因多态性是指在一个生物群体中，经常同时存在两种或多种不连续的基因型，本质产生于基因水平上的变异。多态性碱基顺序终生不改变，并按孟德尔规律遗传。分为DNA片段长度多态性、DNA重复序列多态性、单核苷酸多态性三类。 　　1.1 凝血因子Ⅴ 　　最常见的是因子Ⅴ（FⅤ）Leiden突变。1993年，Dahlbck等[4]发现有血栓倾向的家系对活化蛋白C（APC）抵抗。随后发现在静脉血栓患者中普遍有对活化蛋白C抵抗基因表型[5]，即凝血因子Ⅴ（FⅤ）第1691位的单核苷酸点突变（GA），导致FⅤ分子第506位谷氨酰胺取代精氨酸（R）。APC是通过对活化FV（FⅤa）的三个氨基酸位点（R306、R506、R679）切割使其失活，进一步抗凝[6-7]。突变后FⅤ凝血活性正常，但对APC降解作用不敏感即表现为抗活化蛋白C症（APC-R）。普通人群中检出率5%，静脉血栓（VTE）患者中检出率20%～25%， 家族血栓倾向患者中检出率50%[8-9]。Brugge等[10]发现FV纯合突变比杂合突变有更高的患病率。同时该基因突变率表现出不同的种族和地域性[11]。 　　FV还有其他位点的多态性，HR2（4070AG，His1299Arg）能够与FⅤ Leiden协同作用增加APC-R和静脉血栓的风险[12]；FⅤ Cambridge （1091GC， Arg306Thr）和 FⅤ Liberpool（1250TC， Ile359Thr）可能与蛋白C抵抗相关[12]；FⅤ Hong Kong （1090AG， Arg306Gly）在香港人群伴或不伴静脉血栓发现率分别为4.7%和4.5%[7]。 　　1.2 凝血酶原 　　凝血酶原（Prothrombin， FⅡ） G20210A突变在高加索人群中常见。基因由14个外显子、13个内含子及5’端、3’端非转录区组成。多态性位点位于凝血酶原基因3’非转录区，突变导致凝血酶原表达增加、活性增强[13]，静脉血栓风险增加约3倍[14]，而且部分深静脉血栓患者，特别是复发或家族史患者中表现出对华法林的抵抗[15]。FⅡG20210A检出率在高加索人群2%～6%，健康北欧人群是1.7%，在南欧是3%，相反在美国印第安人群及亚洲人群中几乎为零。 　　1.3 蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏症 　　抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺陷是较早发现的静脉血栓遗传因素。 　　蛋白C（PC）是维生素K依赖单链糖蛋白，具有抗凝特性的丝氨酸蛋白酶前体，通过蛋白水解作用使FⅤa和FⅧa失活抑制血液凝固。PC缺乏症表现为两型：Ⅰ型为PC抗原和活性均低于正常水平；Ⅱ型为抗原正常，活性低于正常。迄今为止，发现有大约200种不同的突变[16]。Abu-Amero等[17]认为低水平的血浆PC个体一般出生后就伴有致命的血栓并发症，所以人群PC缺乏症较为罕见。在正常人群中比例为0.2%～0.4%，在静脉血栓患者中比例为3.7%，不存在优势突变。 　　蛋白S（PS）是肝脏合成的维生素K依赖糖蛋白，是蛋白C抗凝途径重要辅助因子，组织因子途径抑制物辅因子[18]，与Zn2+结合抑制FⅩ活化[19]。遗传性蛋白S缺乏症在西方国家罕见，正常人比例0.03%～0.13%，静脉血栓患者中占2.3%，而所有缺乏症患者中只有约50%能够发现基因突变，且不存在优势突变。 　　抗凝血酶（AT）是血浆中凝血酶和FⅩa的天然抑制剂。先天性抗凝血酶缺乏症是一种常染色体显性遗传病，是静脉血栓形成的强危险因子。自1993年Lane等[20]报道AT基因全序列以来，已经发现导致遗传性AT缺陷症的基因突变达到180多种，表现出明显的异质性。西方人群遗传性AT缺陷症占普通人