小核酸时代终将到来，优质赛道如何掘金.docxVIP

目 录 前言 2 一、宝剑锋从磨砺出，技术突破引领新发展 2 （一）小核酸药物发展过程曲折，历经浮沉 2 （二）关键技术突破，小核酸产业化瓶颈问题终将解决 3 化学修饰技术增强小核酸药物在血液中的稳定性并降低免疫原性 4 递送系统可提升小核酸药物胞吞效率 5 二、特异性调控基因表达，小核酸药物堪称优秀的魔法师 9 （一）ASO 反义寡核苷酸类药物 9 （二）SIRNA 小干扰核酸类药物 15 （三）APTAMER 核酸适配体类药物 19 （四）MRNA 信使核酸类药物 21 三、小核酸产业化步入新纪元，有望成为小分子与单抗之后第三大类药物 24 （一）政策持续鼓励创新研发，小核酸药物列入重点发展领域 24 （二）小核酸优势明显，适应症范围广，应用潜力大 24 （三）资本追捧，加快小核酸产业化进程 28 四、相关投资机会 30 （一）瑞博生物（A20728.SH）：国内专注于小核酸药物研发的领军企业 30 （二）药明康德（603259.SH）：寡核苷酸原料药公斤级生产车间正式投入运营 36 （三）凯莱英（002821.SZ）：积极赋能小核酸产业化进程 39 （四）键凯科技（688356.SH）：国内领先的聚乙二醇及其衍生物研发企业 41 五、风险提示 43 六、附录 44 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 1 前言 近年来，产业环境的巨变引领医药行业发展进入创新的新时代，从化学小分子到抗体，创新药研发的脚步从未停歇，创新技术亦不断革新。然而，小分子药物与抗体类药物靶点多为蛋白质，包括激酶、受体、抗原等，而人类疾病相关的致病蛋白约 80%不能被目前常规的小分子药物与生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白。同时，人类基因组中，只有 1.5%的基因序列编码蛋白质，和疾病相关的蛋白只占其中 10-15%。因此全球医药研发趋势聚焦未被满足的临床需求，小核酸药物应运而生。小核酸药物使药物靶点扩大至蛋白质上游，能特异性上调或下调靶基因表达，在人类重大疾病的治疗中展现出巨大潜力。而随着关键技术的不断突破，小核酸药物即将步入黄金时代。 一、宝剑锋从磨砺出，技术突破引领新发展 （ 一）小核酸药物发展过程曲折，历经浮沉 小核酸药物作为诺贝尔奖级理论的临床实践，堪称人类疾病治疗领域的革命性技术进步，但其发展并非一帆风顺。我们认为，小核酸药物的发展历程可以概括为发现期、探索期、低谷期、发展期。（1）发现期：1978 年哈佛大学科学家Zamecnik 等人首次提出反义核酸概念。 1998 年，FDA 批准了全球首款 ASO 药物 Vitravene 上市，用于治疗艾滋病人的眼部 CMV病毒感染。同年，Andrew Fire 和 Craig Mello 在线虫中首次揭示了RNAi 现象，两人也因此荣获 2006 年诺贝尔生理学与医学奖。2001 年 Tuschl 等首次利用体外合成的siRNA 实现了哺乳动物细胞中的基因表达调控，标志着 RNAi 拥有了从研究走向制药的潜力，同年，RNAi 技 术被 Science 杂志评为 2001 年的十大科学进展之一。（2）探索期：2004 年，OPKO 公司用 于湿性老年性黄斑变性病的第一个 siRNA 药物Bevasiranib 进入临床试验，之后大型制药企业罗氏、默克、辉瑞、赛诺菲、雅培等纷纷进入这一领域，投入了数十亿美元资金，小核酸药 物研发迎来快速探索期。（3）低谷期：然而，由于 siRNA在体内不稳定、以及潜在的免疫原 性等问题无法解决，小核酸药物的发展一度在 2009 年至 2013 年陷入低谷期，资本的离场让小核酸药物研发陷入寒冬。（4）发展期：不过，以 Alnylam 为代表的创新生物技术企业一直在潜心探索新技术，在 2013 年后，以GalNAc 缀合技术和增强的稳定化学修饰技术为代表的 新技术出现极大地促进和推动了小核酸制药的快速复苏。2016 年，Sarepta Therapeutics 和 Ionis 研发的 2 款 ASO 药物先后被 FDA 批准上市。2018 年，Ionis 和 Alnylam 的两款治疗由 hATTR 引起的多发性神经病的孤儿药陆续获批，其中 Patisiran 成为全球第一个获批的siRNA类药物。2020 年，黑石宣布投资 20 亿美元于 Alnylam 公司研发 siRNA 药物。目前，全球有超过 20 余款 siRNA药物，50 余款 ASO 药物处于临床研究阶段，治疗领域覆盖中枢神经系统、心血管、抗感染和抗肿瘤等。 图 1：小核酸药物的发展历程 资料来源：公开资