水飞蓟宾及其衍生物生物活性及作用机制的研究进展.docxVIP

水飞蓟宾及其衍生物生物活性及作用机制的研究进展 摘要：水飞蓟宾从水飞蓟Silybum marianum的种子中提取分离得到，属于黄酮木脂素类化合物，临床上常用于治疗急、慢性肝炎或肝功能异常的恢复。近年来研究发现水飞蓟宾具有抗肿瘤和抗代谢功能失调作用，通过调节活性氧水平实现对肿瘤的抑制作用，对糖尿病的治疗作用主要是通过保护靶器官和提高胰高血糖素样肽受体的表达实现的。对水飞蓟宾及其衍生物在治疗肝病、肿瘤、糖尿病等方面的生物活性及作用机制的研究进展进行综述，为深入研究水飞蓟宾及其衍生物的生物活性以及拓展其临床应用提供依据。 水飞蓟宾属于黄酮木脂素类化合物，从水飞蓟Silybum marianum (L.) Gaertn.的种子中提取分离得到。水飞蓟宾由2种非对映异构体水飞蓟宾A(2R,3R,10R,11R）和水飞蓟宾B(2R,3R,10S,11S）等比例混合组成1 护肝作用1.1 水飞蓟宾治疗NASH马来西亚隆坡医院开展了水飞蓟宾治疗NASH的临床试验，结果表明，试验效果理想1.1.1 抗炎与抗氧化作用水飞蓟宾对NASH的治疗作用依赖于抗氧化与抗炎作用相互协同。在双酚A诱导类固醇激素代谢导致的细胞增殖NASH模型中，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）与磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase,PI3K）/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt）通路被激活，导致肝脏发生氧化应激与炎症损伤，水飞蓟宾能够抑制这一过程，并同时激活半胱氨酸蛋白酶-3(cysteine proteinase-3,Caspase-3）促进增殖细胞凋亡水飞蓟宾对氧化应激与炎症的抑制作用极大程度地依赖于降低组织活性氧（reactive oxygen species,ROS）水平实现。Ou等1.1.2 调节脂代谢水飞蓟宾可在一定程度上抑制胆固醇代谢酶CYP27A1活性和核转录因子法尼醇X受体（farnesoid X receptor,FXR）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferatorsactivated receptorsγ，PPARγ）、肝脏X受体（liver X receptor,LXR）表达，6-磷酸葡萄糖脱氢酶（6-phosphate glucose dehydrogenase,G6PD）、脂肪酸结合蛋白4(fatty acid-binding protein,FABP4）、脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase,LPL）、分化簇36(cluster of differentiation 36,CD36）水平，从而抑制脂肪酸生成，最终降低三酰甘油（triglyceride,TG）水平在脂质代谢方面，上调PPARα、PPAR?水平可促进脂质分解，脂肪酸引起的固醇调节元件结合蛋白-1(sterol regulatory element-binding protein-1,SREBP-1）过表达可被水飞蓟宾逆转，使得其下游的脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase,FAS）被降低至正常水平，且负责调控脂肪代谢的肉毒碱棕榈酰基转移酶1A(recombinant carnitine palmitoyltransferase1A,CPT1A）表达水平提高，这一机制也被认为是水飞蓟宾减轻肝脏脂质堆积与过氧化的主要途径1.1.3 改善线粒体功能在NASH模型中可明显观察到线粒体形态与功能的改变，水飞蓟宾可增加线粒体体积，改善线粒体嵴功能，增加细胞线粒体CPT-1与微粒体CYP2E1的表达，对抗脂肪酸诱导的线粒体损伤与脂肪酸依赖性脂质过氧化（降低丙二醛水平）及DNA氧化损伤[提高脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶1(apurinic-apyrimidinicendonuclease 1,APE1）和DNA指导聚合酶（recombinant polymerase DNA directed gamma,Polg）的表达]，并增加过氧化氢酶活性，极大程度地恢复线粒体功能上述研究表明，在NASH疾病发展过程中，水飞蓟宾主要通过ROS和PPARα、δ、γ抑制炎症反应与脂代谢紊乱，缓解甚至逆转NASH病程发展（图1），为临床上应用水飞蓟宾治疗NASH提供理论基础。1.2 水飞蓟宾治疗肝炎水飞蓟宾临床上目前被用于解救蘑菇中毒与治疗急慢性肝病1.3 水飞蓟宾抗肝纤维化肝炎可能继续发展形成肝纤维化，导致肝脏进一步损伤。在大鼠肝纤维化模型中，水飞蓟宾100 mg/kg可显著下调肝组织中天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、血清碱性磷酸酶水平，激活超氧化物歧化酶