药物分析课件2手性拆分及不对称合成.pptVIP

Chiral Pharmaceutical Separation －手性拆分及不对称合成 手性分子研究历史背景 1848，Louis Pasteur，对外消旋酒石酸钾铵水溶液经过缓慢蒸发结晶得到2种彼此成镜像的晶体，还用化学合成非对映体拆分法和微生物拆分法实现了对映异构体拆分 1815，Jean-Baptiste Biot，观察到樟脑，月桂油，柠檬油，松节油等的酒精溶液及蔗糖，酒石酸水溶液和许多液体有机化合物具有旋光性，根据不同浓度的糖溶液对偏振光的旋转程度建立了两者间的定量关系 1874，Jacobus Hendricus Van’t Hoff 提出关于碳四面体学说，指出了不对称碳原子数目n与异构体之间的关系为2n 1966，R.S.Cahn在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.上发表论文，建议将分子本身与其镜像不能重合的分子定义为手性分子，首次提出手性分子的概念 旋光检测器的优势 能够确定被分离化合物是否具有光学活性 检查样品的光学纯度 鉴别、证实特殊的立体异构体，对测定弱发色团的立体异构体更加有用 与紫外等其他检测器结合使用可以辨认出样品中具有光学活性的色谱峰 手性分离方法 手性源合成法 不对称合成法 外消旋体拆分法 化学拆分 酶及微生物法 色谱法 外消旋体拆分方法 化学拆分法 利用对映异构体通过化学反应，生成非对映异构体而具有性质差异进行分离，再将衍生物还原为纯对映体。费时，消耗大 包结拆分法 通过共价键体系的相互作用使外消旋体与手性拆分剂发生包结作用，不受酸碱基团的影响，在分子-分子体系进行手性匹配和选择，通过结晶方法将两个对映体分开。 酶或微生物拆分法 利用酶或微生物对对映体具有专一识别能力的性质消耗掉一种对映体而获得另一种对映体。难以进行微量分析及测定。 色谱拆分法 色谱分离对映体的特点 避免光学活性物质的损失 可以获得100%纯度的两种对映体 产物容易回收，易于实现自动化操作 应用范围广泛，不易于衍生化得化合物，易消旋化得化合物或者具有独特结构的手性化合物的对映体也能进行分离 固定相昂贵，流动相消耗严重，环境污染 手性色谱法三点相互作用理论a.三点识别；b.一点作用；c.d.二点作用 对映体中存在的主要键合作用类型 过渡金属离子的手性配位相互作用 ∏- ∏电荷转移相互作用 包结络合作用 氢键相互作用 立体契合作用 冠醚手性固定相示意图 已用于工业的不对称催化反应 制备色谱 制备色谱 手性药物的三点作用模式 药物产生药理活性的分子基础是药物分子与受体之间在空间的相互作用，从识别、趋近、结合，是分子的相互诱导、适配和契合过程，最终药物分子有若干个原子或基团结合于受体的互补位点上。结合点越多，相互作用越强，呈现的活性越高。 受体的结合部位一般是手性的，具有不对称性。生物活性的产生要求受体有三个或更多的结合点，它们在空间呈手性排布。对应的药物分子的药效团应与之适配，这就要求药物分子有特定的构型。 较强作用的对映体与受体表面有三个作用点时，另一对映体可能只有两个作用点。 对映体与生物大分子的三点作用模式 手性分子的a、b、c三个基团与受体分子的活性作用点?、?、? 结合，是高活性对映体（优映体）。 手性分子的a、b、c三个基团中只有a和b与受体分子的活性作用点?和?结合，是低活性对映体（劣映体）。 Pfeiffer规则 是对手性药物作用的经验性总结 对映异构体之间的生物活性存在着差异；不同的对映体之间活性的差异是不同的；当手性药物的有效剂量越低，即药效强度越高时，则对映体之间的药理作用的差别越大。 * * 1848年 Pasteur（巴斯德 法国化学家）在显微镜下用 镊子将外消旋酒石酸拆分成右旋和左旋酒石酸。 二者的关系：互为镜象（实物与镜象关系，或者说左、右手关系）。二者无论如何也不能完全重叠。 手性和对映体 手性(Chirality)：实物与其镜影不能重叠的现象。 实物与镜象不能重叠的分子，称为手性分子。 一、手性 二、对称因素： 1. 对称轴Cn 以设想直线为轴旋转360。，得到与原分子相同的分子，该直线称为n重对称轴（又称n阶对称轴）。 2. 对称面 s 某一平面将分子分为两半，就象一面镜子，实物（一半）与镜象（另一半）彼此可以重叠，则该平面是对称面。 3. 对称中心 i 分子中有一中心点，通过该点所画的直线都以等距离达到相同的基团，则该中心点是对称中心。 4. 交替对称轴（旋转反映轴） Sn Sn = Cn + σ（垂直于Cn） 1956年首次合成了一个有四重更迭轴的分子。 分子绕设想直线为轴，旋转360。后，再用一个与此直线垂直的平面进行反映（即以此平面为镜面，作出镜象），如果得到的镜象与原分