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瑞替加滨的合成 瑞利加斌（retiga斌，1）被称为氨基-4-醇（4-氟苯基）氨基-酪氨酸醚。这是由英国格兰斯克和加拿大valent联合开发的新的导电钾通道开放剂。 [2- 硝基-4-[[(4- 氟苯基) 甲基] 氨基] 苯基]-氨基甲酸乙酯(13) 和4-(4- 氟苄胺基)-1,2- 苯二胺(29) 是合成1 的关键中间体。本文综述了13、29及1 的合成路线( 图1)。 1 以4-碘苯基-10-3,5-甲基-5-甲基苯磺酸3,5为原料的n-4-碘-2-硝基苯基氨基甲酸乙酯3的合成 1.1 以对硝基苯胺(2) 为原料,在碱作用下与氯甲酸乙酯发生酰化反应得到N-(4- 硝基苯基) 氨基甲酸乙酯(3) 1.2 以4- 碘苯胺(10) 为原料,经氯甲酸乙酯酰化生成N-(4- 碘苯基) 氨基甲酸乙酯(11),11 与硝酸在冰乙酸和乙酐的混合溶液中发生硝化反应生成N-( 4- 碘-2- 硝基苯基) 氨基甲酸乙酯( 12)。以碘化亚铜和(S)- 脯氨酸为催化剂,碳酸铯为碱,12与4- 氟苄胺发生取代反应得13 2 -氟苯基23-的制备 2.1 氟苯(14) 在混酸中发生硝化反应生成2,4- 二硝基氟苯(15) 2.2 3- 硝基氟苯( 21) 与混酸反应生成3,4- 二硝基氟苯(22) 2.3 以21 为原料,经还原得到2- 氟苯胺(24) 31 以20为催化剂生产的氢化反应 3.1将13中的硝基还原为氨基即可生成1 3.3 室温下,以DIEA为缚酸剂,中间体18 的仲胺基团与氯甲酸苄酯选择性反应生成N-(4- 氨基-3-硝基苯基)-N-(4- 氟苄基) 氨基甲酸苄酯(19),19与氯甲酸乙酯在DIEA作用下反应生成N-(4- 乙氧羰基氨基-3- 硝基苯基)-N-(4- 氟苄基) 氨基甲酸苄酯(20),20 在钯炭催化下通氢气脱去苄氧甲酰基生成1 路线“1.1”原料价廉易得,各步反应操作简便安全、条件温和、选择性高,较适合工业化生产;路线“1.2”采用的对碘苯胺及碳酸铯价格昂贵,成本较高;路线“2.1”生成15 时所需条件剧烈,可能生成多硝基化合物,具有一定的危险性,且在生成16 的过程中需要用到液氨,反应条件苛刻,而17 的收率较低,影响了整条路线的经济效益;路线“2.2”硝化反应所需条件剧烈,导致22 制备困难;路线“2.3”在26 的制备过程中选择性较差,会产生异构体N-(3- 氟-4- 硝基苯基) 乙酰胺,导致收率较低。路线“3.1”以13 为关键中间体生成的杂质较少,后处理简单,收率较高,产业化前景广阔。路线“3.2”以29 为中间体的路线所得终产物往往产生异构体或双取代产物,导致产物复杂,纯化困难。路线“3.3”虽然采用了保护策略避免了副反应的发生,但路线较长,操作繁琐。综上所述,较适合1 的工业化生产路线为路线“1.1”+“3.1”。 3.2以N,N-二异丙基乙胺(DIEA)为缚酸剂,二噁烷为溶剂,29与氯甲酸乙酯进行酰化反应,可得到1