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溶栓药物的研究进展 溶窒息治疗是治疗急性心力衰竭的简单有效方法。近年来, 溶栓药物发展很快。 第1代溶栓药物以链激酶 (SK) 和尿激酶 (UK) 为代表。SK治疗后体内抗SK抗体滴度可达到用药前50～100倍, 故重复使用至少应间隔4年。 第2代以t-PA为代表, 包括重组人组织型纤溶酶激活剂、甲氧苯甲酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物 (APSAC) 以及尿激酶原 (pro-UK) 。t-PA与纤维蛋白结合, 使血栓局部的纤溶酶原转化为纤溶酶。血管内皮细胞还生成一种快速作用的t-PA抑制剂, 两者处于平衡状态。t-PA结合纤维蛋白后构形发生变化, 与纤溶酶原结合力增加600倍。 APSAC为直接纤溶酶原激活剂, 同时也使循环血中纤维蛋白原降解, 出现全身性纤溶激活状态。循环中纤维蛋白降解产物具有内源性抗凝作用, 参与APSAC的溶栓作用。 尿激酶原具有酶原和酶的双重性, 被纤溶酶或激肽酶等水解成双链尿激酶后催化活力提高250～500倍。具有血栓专一性, 缓慢起始、然后急剧加速的变速反应, 能防止系统性纤溶激活导致的全身出血和出血性脑卒中, 此外尚具抗血小板聚集功能。初始半衰期为7分钟, 无抗原性。 第3代溶栓药物是应用现代分子生物学对第1代和第2代溶栓药物进行改造的产物, 目前大多处于实验阶段。 近年来溶栓药物的开发呈现两种趋势:一是寻找一些安全性好、疗效好、不良反应小的天然来源的溶栓药物, 并将其转化为基因工程产品;另一是运用分子生物学理论和基因工程技术对现有的溶栓剂分子进行重组和修饰, 研制新型溶栓剂即第3代溶栓药物。 瑞替普酶是一种单链无糖基化修饰的t-PA缺失突变体, 无需随体重调节用药剂量。瑞替普酶起效快且给药方便。 TNK是t-PA的突变体, 具有纤维蛋白专一性、长效性, 半衰期为4～6小时, 故出血并发症少。 NPA (Lanotplase) 是t-PA衍生物, 拥有更长的半衰期。NPA是按体重调节给药的一次推注剂, 半衰期37分钟 葡激酶 (SAK) 是金黄色葡萄球菌分泌的一种胞外蛋白质, 机理与链激酶相似, 临床试验中未见过敏反应。有如下优点: (1) 特异性高, 特别是对富含血小板的动脉血栓, 是治疗急性心肌梗死的潜在药物; (2) 不引起变态反应, 也无其他不良反应; (3) 易于大量制备; (4) 不激活系统性纤溶, 无出血危险。 纳豆激酶 (NK) 能显著溶解体内外血栓, 并能激活静脉内皮细胞产生t-PA, 间接地表现其溶纤活性 吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂是从吸血蝙蝠唾液中分离得到的两种蛋白质DSPAa1 (43kD) 和DSPAa2 (39kD) , 免疫原性极低, 较t-PA活力高2.5倍, 半衰期长3倍, 清除率减少到1/4～1/8, 并有更高的纤维蛋白特异性。 目前, 我国已广泛使用尿激酶, 也开始使用t-PA, 瑞替普酶。由我国自主生产的重组人尿激酶原、葡激酶、瑞替普酶已进入Ⅱ、Ⅲ期临床, 有很好的实用前景