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中药抗乙型肝炎药物的研究进展 民族主义是世界公共卫生的一个问题。全球约有20亿人感染过乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV),慢性肝炎患者超过了3.5亿。每年约有50万人死于由HBV感染引起的急性肝炎、肝硬化及肝癌等疾病。尽管HBV疫苗的出现在一定程度上缓解了HBV感染人群的增加,但仍有大量已感染HBV的患者急需得到有效的治疗。抗病毒治疗是治疗HBV感染的关键。目前临床上广泛应用的抗病毒药物主要有α-干扰素及拉米夫定。然而,因其不良反应严重,价格昂贵,且病毒易产生耐药性,难以在临床广泛应用。因此,对治疗HBV感染新型药物的开发,仍是人们研究的热点。 传统中医虽然没有乙型肝炎的病名,但与其相类似的症状、体征,如:黄疸、胁痛、积聚、臌胀、肝瘟等却早有记载,可见,中药用于HBV感染的治疗已有悠久的历史。在我国,中药制剂仍然应用于HBV感染的临床治疗。然而,传统中药虽然在临床实践中取得一定疗效,但是大多数中药的有效成分尚不明了,作用机理也不清楚,使其推广应用受到限制。近年来,随着HBV转染的细胞模型的应用,许多中药及其有效成分的体外抗病毒作用得到证明,为抗HBV中药的进一步研究与开发提供了理论基础。本文就近年来报道的具有体外抗HBV活性的复方制剂、单味中药、中药有效成分及中药单体化合物等进行归纳总结,旨在为今后抗HBV中药的研究和开发提供参考。 1 复方六月雪及其主要成分的体外抗hbv活性 1982年,Thyagarajan等首次证实苦味叶下珠具有抗HBV的活性。其后,对中药复方制剂及单味中药抗病毒治疗乙肝病毒的研究逐渐受到人们的广泛关注。小柴胡汤作为中药复方,已经被证明具有免疫调节、提高肝脏机能以及抗HIV-1复制等多种药理活性。Chang等测定了小柴胡汤对HepG2.2.15细胞HBV的抑制作用。结果表明,小柴胡汤对病毒HBsAg、HBeAg及HBV DNA均具有明显的抑制作用,其中对HBsAg的半数抑制率浓度(IC50)为55.76 mg/ml。复方六月雪为双子叶植物药茜草科植物白马骨或六月雪的全草,具有祛风、利湿、清热、解毒等功效。张士军等对复方六月雪及其主要成分六月青体外抗HBV的活性进行了一系列的研究。结果表明,复方六月雪在体外具有显著的抗HBsAg、HBeAg及HBV DNA的活性,且毒性较低;而作为复方六月雪主要成分之一的六月青,在体外同样具有显著的抗HBV的作用,且毒性较低。此外,向毓明等还对复方大黄的体外抗HBV活性进行了测定,结果复方大黄虽然可抑制HepG2.2.15细胞分泌HBeAg,但对HBsAg却无明显抑制作用。 除了中药复方,许多单味中药也具有明显的抑制HBV的作用。姜黄(Curcuma longaLinn)属姜科植物姜黄属植物,研究表明,姜黄水提物作用9 d,对HepG2.2.15细胞HBsAg的抑制率可以达到80%,并且,姜黄水提物还可以明显地抑制HBV DNA的复制。Wu等的研究表明,鹿角草(Glossogyne tenuifoliaCass.)醇提物具有明显的体外抗HBV的作用,其对HBsAg的IC50为0.093 mg/ml。杨雄志等研究了三叶青不同极性提取组分对HBV的抑制作用,结果表明,三叶青各提取组分均具有明显的抑制HBsAg及HBeAg的作用,其中乙酸乙酯部分还能明显降低HBV的DNA复制水平。唐庆年等的研究发现,雪灵芝醇提物和水提物体外均有明显的抗乙肝病毒作用,但醇提物细胞毒性较大,而水提物作用确切且毒性较低,雪灵芝水提取物作用96 h后,对HBsAg和HBeAg的最大抑制率分别为52.5%和72.8%。此外,人们还对人衔草、槟榔、黄芪等提取物的体外抗HBV活性进行了研究。结果表明,除槟榔提取物毒性较大,且无明显体外抗病毒活性外,其余几种提取物均具有明显的抗HBsAg及HBeAg的活性,其中,黄芪对HBsAg和HBeAg IC50分别为115.4 μg/ml和317.2 μg/ml。 2 抗hbv的植物源 左国营等曾经对药用植物体外抗HBV的活性成分进行了总结和归纳,发现具有抗HBV作用的植物源天然产物主要包括木脂素、酚性成分、生物碱、萜类、黄酮和香豆素等类化合物。近年来,随着对中药抗病毒有效成分及单体化合物研究的不断深入,又有许多新的有效成分及化合物被证实具有体外抗HBV的活性。 2.1 槐定碱与槐果碱体外抗hbv活性的比较 苦参碱及氧化苦参碱是目前研究最为深入的一类具有抗HBV活性的生物碱类化合物。聂红明等的研究表明,苦参碱与氧化苦参碱在浓度为0.1~1 000 μmol/L时,对HepG2.2.15细胞分泌HBsAg的抑制率均高于50%,抑制效果甚至优于拉米夫定,但对HBeAg的抑制作用较弱。为了提高苦参碱的药效,Li等制备了氧化苦参碱脂质体,并研究了其体外