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马来酸氯苯那敏掩味微囊的制备 除了苦，还有味道差、味道差、麻木和舌头，而没有味道差的药物。药物的不良口感,往往使患者产生对服药的抵触心理,特别是对一些耐受性差的特殊人群:如儿童和老人,不仅给药困难而且还会降低药物的疗效。随着人们生活质量的提高,易于儿童和老人服用的口腔速崩片,细粒剂等新剂型的开发越来越受重视。一般认为,这类制剂中的药物微粒或含药微粒的粒径要小于200 μm,以避免服用时在口腔中产生砂粒感。同时为了掩盖药物的苦味等不良味道,微粒包衣已成为一种必要的技术手段,并且包衣后不能使药物的生物利用度下降。进一步说,就是对于非缓释制剂,包衣后的制剂在服药的短暂过程中(20～30 s),药物释放愈少愈好,而随后的过程中药物释放愈快愈好。近年来因为环境保护及劳动保护等因素,已经形成了聚合物水分散体代替传统有机溶剂包衣液的趋势。但是利用水分散体包衣液制备粒径小于200 μm的微囊,对水分散体及囊心物的表面形态要求更严格。福森、市川等率先合成了三元(甲基)丙烯酸树脂聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸2-羟乙酯)[poly(EA-MMA-HEMA)]乳胶液,在Wurster流化床下进行微粒包衣用于制备100 μm以下的缓释微囊,获得了90%以上的高收率。 作者利用poly(EA-MMA-HEMA)乳胶液在微粒包衣上的优势,自制了2种具有不同渗透性的poly(EA-MMA-HEMA)乳胶液作为包衣液,以水溶性极好、具有苦味及麻舌感的马来酸氯苯那敏为模型药物,采用Wurster式流化床制备平均粒径100 μm以下的掩味微囊。并对合成的丙烯酸树脂的乳胶液粒径,玻璃转化温度(tg),包衣系统的适用性,药物体外释放,掩味时间等进行了测定和评价。 1 仪器、试药与仪器 Wurster式流化床Grow Max 140(日本不二パワダル株式会社),动态激光散射粒子径分析仪Horiba LB-500(日本堀场制作所),紫外可见分光光度计UV-190(日本岛津制作所),锤击式振动筛(日本饭田制作所),偏振光学显微镜OLYMPUS POM(日本奥林巴斯株式会社),差示扫描量热仪DSC-50(日本岛津制作所),溶出仪NTRV6P(日本富山产业株式会社),透析袋UC1-2/8(三光纯药株式会社)。 丙烯酸乙酯EA、甲基丙烯酸甲酯MMA、甲基丙烯酸2羟乙酯HEMA(日本ナカライテスク株式会社),十二烷基硫酸钠SDS(日本和光纯药株式会社),过氧化二硫酸氨APS(日本ナカライテスク株式会社),乳糖Pharmatose DMV 200(荷兰DMV公司),马来酸氯苯那敏 CPM(日本东京化成株式会社),甲基纤维素Metolose SM-4(日本信越化学工业株式会社),微粉硅胶aerosil 200(德国Degu公司)。 2 方法 2.1 sds-aps法 合成方法采用“乳化聚合反应”法,并作适当调整。2批次丙烯酸单体的量比分别为n(EA)∶n(MMA)∶n(HEMA)=9∶9∶10(Ⅰ)和8∶10∶8(Ⅱ)。每次合成丙烯酸单体的总质量为100 g,取其中34.6 g倒入含有0.92 g SDS的300 mL蒸馏水中高速乳匀约30 s,将乳液保持在80 ℃的具有回流装置的反应容器中,同时始终缓慢通入氮气以去除乳液中混入的氧气。开始滴加0.25 mL的APS溶液(0.04 kg·L-1),引发聚合反应,以后每30 min滴加0.25 mL APS溶液。反应开始30 min 后,将剩余的单体缓慢匀速地滴入反应容器中,不能滴加过快,滴加单体时间要在1 h以上。整个反应过程持续约3 h。反应后的乳胶液用不锈钢筛(孔径53 μm)过滤。 为了除去残留的单体及其他水溶性杂质,将一定体积的乳胶液转移至透析袋中,放入装有乳胶液体积10倍量蒸馏水的容器中,每12 h换一次新鲜蒸馏水,连续5 d。 2.2 材料的tg分析 乳胶液经蒸馏水稀释到适当浓度后,在25℃采用动态激光散射粒子径分析仪测定粒子径。 取透析后乳胶液(w=10%)约3 g,倒入2.5 cm×2.5 cm的容器中,在80℃烘箱中放置48 h,形成透明均一的薄膜,将薄膜放入保干器中待用。tg测定采用配有冷却装置和数据分析工作站的差示扫描量热仪测定。称取7～10 mg的薄膜样品密封于小铝盘中,量热仪通入20 mL·min-1的氮气,样品首先以20 ℃·min-1的速度快速升温到140 ℃。然后在冷却装置中加入液氮使样品迅速冷却到0 ℃左右。以包封有2个铝盖的小铝盘为参比物,以5 ℃·min-1的速度升温到140 ℃测定,由工作站根据量热曲线自动求算出tg。 2.3 结晶乳剂的制备 采用Wurster式流化床包衣法制备含药芯粒子及微囊。含药芯粒子的制备:将2 g甲基纤维素溶于适量冷水中,加入马来酸氯苯那敏10 g,待药物