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掌跖脓疱病的发病机制及研究进展 一、 烟碱抗炎的组织机制 一些科学家认为，ppp是脓疱性病变的一种继发性疾病，而另一些科学家认为ppp是一种单独的疾病。在发病机制方面, PPP类似于银屑病。病理学改变上, PPP表现为多核白细胞的浸润, 形成脓疱。虽然中性粒细胞趋化到表皮的机制尚不清楚, 但中性粒细胞选择性的积累可能导致产生局灶性中性粒细胞趋化因子, 主要是白细胞介素-8 (interleukin-8) 、生长相关致癌基因-α、补体5a (C5a) 、血小板活化因子和白三烯B4。IL-8是个有力的趋化因子, 可以活化中性粒细胞, 在PPP皮损区域用免疫组化染色可以观察到角化细胞, 提示角化细胞在引起中性粒细胞炎症应答机制中发挥重要作用。 在PPP患者中, 目前认为末端汗管是炎症最初发生的地方。乙酰胆碱可诱导发汗, 并与炎症相关。目前已经发现, 在皮肤的很多附属器有类似乙酰胆碱的信号通路, 例如胆碱乙酰基转移酶, 乙酰胆碱受体 (acetylcholine receptor, AChR) 和乙酰胆碱酯酶。近期的研究认为汗腺是一个神经内分泌器官, 表达很多神经内分泌因子, 认为PPP有神经-免疫-内分泌因素参与。烟碱可以活化烟碱化的乙酰胆碱受体 (nicotinic AChR, n AChR) , 导致各种生物学效应。在众多烟碱化的乙酰胆碱受体中 (n AChR) , a7-n AChR不仅表达在神经细胞, 也表达在非神经细胞, 包括上皮细胞、肌肉、神经胶质细胞、软骨细胞。最近的研究还阐述了依赖a7-n AChR的烟碱抗炎途径, 这条途径可以抑制很多前炎症细胞因子的产生。并且在a7-n AChR缺陷的小鼠中, 高表达前炎症细胞因子, 包括IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子 (TNF) 。在PPP患者的皮损区域, n AChR表达异常;与正常皮肤相比, 表皮7a-n AChR表达缺失。PPP患者因为缺乏a7-n AChR, 所以不能激活内源性的烟碱抗炎途径, 表现出对烟碱应答异常。 PPP通常伴随局灶的慢性细菌感染, 特别是扁桃体炎、牙周感染和窦性感染, 目前认为局灶感染可能是引起或加重PPP的原因。扁桃体炎是最常见的感染, 扁桃体切除可以改善甚至缓解皮肤和骨骼症状。这些均支持扁桃体感染作为起始因素。在PPP患者中, 扁桃体T细胞表达皮肤淋巴细胞相关抗原 (cutaneous lymphocyte-associated antigen, CLA) 。CLA可能迁移到皮肤和关节, 引起临床症状。CLA是一种归巢受体 (homing receptor) , CLA阳性的T细胞属于记忆性效应T细胞。在体外实验中, 细菌感染引起扁桃体T细胞表达CLA上调和增加细胞因子IL-6、TNF-α、IFN-γ的表达。用α-链球菌抗原刺激, 也能增强细胞因子受体CCR6的表达。在PPP皮损区域, CCR6的配体CCL20表达上调, 提示CCL20/CCR6的相互作用, 在发病机制中起重要作用。诱导共刺激 (inducible co-stimulator, ICOS) 作用在T细胞上, 它的配体B7h表达在淋巴组织。最近研究证明, 在PPP患者中, 在扁桃体组织和皮损组织中存在ICOS的高表达。提示ICOS和B7h相互作用, 在扁桃体和皮肤炎症中, 也是一条通路。 Toll样受体 (toll-like receptors, TLR) 在细菌感染后的先天免疫应答中起重要作用。热休克蛋白 (Heat shock proteins, HSP) 可以被γδ-T细胞受体和TLR-2和TLR-4所识别, 表现为内源性和 (或) 外源性的信号途径, 引起免疫反应。在PPP患者的血清中, 可以发现与HSP65反应的抗体, 认为慢性细菌感染所产生的HSP可能诱发PPP。感染导致的TLR信号通路可以通过诱导前炎症细胞因子的表达和上调抗原递呈细胞的共刺激分子来激活特异性免疫反应对抗微生物抗原。在滑液成纤维细胞, 用TNF-α刺激TLR-2通路, 可以诱导核因子-κB (nuclear factor, NF-κB) 的移位, 导致前炎症细胞因子和基质金属蛋白酶类 (matrix metalloproteinases, MMP) 的分泌。TLR可能在MMP产生中起重要作用, 归功于在炎性关节炎中基质的降解。此外, 细菌产物刺激表达IL-23, 引起T细胞向Th17转化, 从而引起IL-17的分泌。Th17表达CCR6和产生CCL20。IL-17通过释放CXC趋化因子来促使中性粒细胞迁移。IL-23/IL-17信号通路已经被证实在PPP的患者中起一定作用。在PPP患者皮损末端汗腺中可以检测到IL-23、IL-17表达上调。 二、 acw的临床意义和作用机制 PAO被认为属于血清阴性