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晚期肺癌信号通路的研究进展 近年来，对晚期肺癌信号通道的研究取得了很大进展。新药物的提出极大地改善了晚期肺癌患者的预后。2011年, 美国国家癌症研究所肺癌突变联盟对超过500例肺癌患者的肿瘤标本进行了基因检测 (10个驱动基因) , 发现54%的肺腺癌患者存在KRAS、EGFR、EML-ALK等基因的突变。由于KRAS、EGFR、EML-ALK等基因的突变均存在相关特定药物的治疗措施, 不同的基因改变意味着将对肺癌治疗的选择产生重大影响。 然而, 肺癌存在基因异质性, 几乎所有的单一信号通路阻滞的治疗手段最终都出现了耐药。基础研究也证明, 细胞组成成分的多样性及基因表达的不同均导致了肺癌的异质性, 而多条信号通路的阻滞则可能成为实体肿瘤靶向治疗的新选择。笔者就近年多信号通路治疗晚期非小细胞肺癌 (nonsmall cell lung cancer, NSCLC) 的新进展作回顾及介绍。 1 单次针灸和药物的多目标 1.1 自我保护的效果 甲苯磺酸索拉非尼是口服类小分子多靶点抑制药, 主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLT3、RET、c-KIT。索拉非尼的多靶点作用的特性使得它在肝癌和肾癌的治疗方面表现出了优越性。同时, 在肺癌治疗上, 几个大规模的Ⅲ期临床试验也有了相关结果。笔者主要介绍NEXUS试验。NEXUS入组了904例肺癌患者, 入组要求为ⅢB-Ⅳ期、无脑转移、初治非小细胞肺癌患者, 按1∶1比例随机分为吉西他滨顺铂加安慰药和吉西他滨顺铂加索拉非尼两组。治疗方案为3周方案, 吉西他滨1250 mg/m2静脉滴注第1、8天, 顺铂75 mg/m2静脉滴注第1天, 加索拉非尼400 mg/12 h或者用安慰药, 共治疗6周期, 6周期后患者继续口服索拉非尼或安慰药直至病情进展或不良反应不可耐受。2008年初, 该试验尚未完全结束入组时, 由于Ⅲ期临床试验ESCAPE的结果显示鳞癌患者使用索拉非尼存在治疗风险, NEXUS试验在之后的入组中排除了鳞癌患者。因此, 尽管有904例患者进行了随机试验, 由于存在132例鳞癌患者, 最终只有772例进行了疗效分析及统计。一线治疗的结果显示, 在总生存期 (overall survival, OS) 方面差异无统计学意义, 吉西他滨顺铂加索拉非尼组为12.63个月, 吉西他滨顺铂加安慰药组为12.53个月。在无疾病进展生存期方面则存在统计学差异, 索拉非尼组为6.1个月, 安慰药组为5.6个月 (P0.05) 。Paz-Ares等认为, 患者人群的选择、含铂类双药联合化疗与索拉非尼相互作用等因素导致了最终OS的阴性结果。目前, 索拉非尼治疗肺癌尚未找到明确的判断预后的分子标记物。 1.2 不同单药组患者的msclc效果比较 苹果酸舒尼替尼属于口服类小分子多靶点抑制药, 主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、KIT、FLT3、CSF-1R、RET。苹果酸舒尼替尼的Ⅲ期临床试验以SUN1087为代表。SUN1087试验是多中心、随机、双盲临床试验, 共入组了734例复治的晚期MSCLC患者, 对比舒尼替尼联合厄洛替尼与舒尼替尼联合安慰药的疗效。治疗方案为舒尼替尼37.5 mg/d, 厄洛替尼150 mg/d或者安慰药。结果显示, 在PFS方面, 联合组为3.6个月, 单药组为2.0个月 (P=0.0023) ;不过在OS方面, 联合组为9.0个月, 单药组为8.5个月 (P=0.1388) 。进一步的亚组分析则提示, 对亚裔人群而言, 舒尼替尼联合组相较单药组有更大的优势, PFS分别为31.2周和15.2周, 客观有效率 (objective respond rate, ORR) 分别为38.5%和13.7%。亚组的结果再次提示, 患者的种族可能影响药物的疗效。 1.3 各组患者pfs、os和厄洛替尼的疗效比较 属于口服类小分子多靶点ATP酶抑制药, 主要作用于VEGFR-2、EGFR、RET。凡德他尼的Ⅲ期临床试验以ZODIAC、ZEPHYR、ZEST为代表。ZODIAC试验共入组了1391例晚期NSCLC患者用以二线治疗, 对比凡德他尼联合多西他赛与凡德他尼联合安慰药的疗效。治疗方案为凡德他尼100 mg/d, 多西他赛75 mg/m2静脉滴注 (每3周第1天) , 最多6周期。结果显示, 在PFS方面, 联合组为4个月, 单药组为3.2个月 (P0.0001) ;在OS方面, 联合组为10.3个月, 单药组为9.9个月 (P=0.196) 。ZEPHYR试验共入组了924例晚期NSCLC患者, 所有患者均为既往EGFR-TKI (表皮生长因子酪氨酸激酶抑制药) 治疗耐药的患者, 对比