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美国fafs植物药指导原则对中草药新药研发的启示 中国是一个传统的制药大国，我国人均医疗总产值约占药物产业gdp的4%。药代动力学可以为中草药的新药研发提供有效性和安全性的科学证据。我国早已要求中药、天然药物Ⅰ类新药进行药代动力学研究,在2007年新颁布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》中更明确指出,多成分的中草药注射剂需要进行药代动力学的探索性研究,必要时还应进行多成分间的药代动力学相互作用研究。对于高度纯化(90%)的植物提取物,其药代动力学研究一般与化学药的要求相似。然而对于中草药的多成分药代动力学研究目前尚无明确、公认的研究思路和技术方案,仍处于摸索阶段,甚至对于中草药药代动力学整个学科的关键问题尚且没有清晰的认识。 2004年,FDA颁布正式的《植物药指导原则》(Botanical Drug Products),该原则中明确将“植物药”与化学药或高度纯化的植物提取物加以区分,认为“植物药”是来源于植物材料,且通常为多种成分的混合物,其化学组成并不完全清楚,甚至很多情况下其有效成分也不明确,这些特征都与我国的中草药十分相似。因此,FDA对植物药评审的相关政策对我国中草药的评价有重要的参考价值。本文围绕FDA《植物药指导原则》的核心思想,提炼出中草药新药多成分药代动力学评价的根本目的和关键问题,并分析国内外若干前瞻性研究实例,以探讨我国中草药新药多成分药代动力学的评价方法。 1 对植物药的药代动力学研究 FDA《植物药指导原则》中,对植物药非临床安全性研究的要求基本上与化学药相同,即需要进行标准的毒理学研究,其中包括非临床药代动力学和毒代动力学研究。同时,FDA也认识到植物药中通常含有多种化学成分,因此用标准的药代动力学方法来研究植物药在动物体内的全身暴露在技术上也许并不可行。但是,如果在植物药的质量控制环节已经对其中主要化学成分的含量有所要求时,监控这些主要或代表性成分的药代动力学便可为评估植物药的体内暴露提供有用的信息。此外,FDA重点强调了研究植物药非临床药代动力学的目的是辅助设计合理的毒理学研究方案,并可能解释毒理学实验的结果。 在生物利用度和临床药代动力学方面,植物药的研究方法取决于以下几个方面:(1)活性成分是否明确,(2)药用物质是否复杂,和(3)分析方法是否可用。在某些情况下,可以采用合适的生物效应方法,甚至采用具有良好对照的临床比较试验加以确定。如果已知植物药中的主要成分,并考察了植物药的剂量-效应(dose-response)关系便有可能预测肝或肾功能受损后药物的体内暴露程度。 在最新的文献中,FDA的审评人员还提出了其它建议,认为那些不涉及测定植物药化学成分群的药代动力学研究也是有益的,比如植物药对P-糖蛋白(P-gp)、肝P450酶等药物转运体或代谢酶的抑制或诱导作用,和植物药与化学药的相互作用。这些研究具备一定的技术可行性,因为均只涉及相关药物转运体或代谢酶的表达和活性,或者化学药的体内暴露水平。此类研究将有助于预测植物药与化学药在临床联用时潜在的相互作用。 FDA批准的第一个植物药VeregenTM,为绿茶的水提物,相当于我国中药、天然药物注册分类中的第5类新药,即有效部位为儿茶素类成分的植物药。由于该药为外用制剂,只在局部发挥药效而无须进入体内,因此在其非临床安全性评价中,申请者对VeregenTM进行的体外透皮吸收实验和一系列动物药代动力学实验(包括毒代动力学实验),都围绕着一个目的,即充分评估其全身暴露程度,以确保其在体内的最大暴露并不足以危害人体健康。可是,该药的有效成分并不明确,所以申请者选用了VeregenTM中含量最高的几种主要成分进行药代动力学研究,FDA对此并无异议。在随后的临床药代动力学评价中,申请者则主要采用与口服安全剂量的绿茶水溶液相比较的方法,对比了外用与口服2种方式下,VeregenTM的4种主要成分在体内的暴露情况,以确保该药的人体使用安全性,而其有效性主要通过临床试验进行确证。 综上,FDA对植物新药(草药)进行多成分药代动力学研究的根本目的是为了评估植物药的临床安全性和有效性,并预测潜在的植物药-化学药相互作用。其主要的评价策略是以植物药中多种主要成分的体内暴露情况推测植物药整体的体内暴露情况,必要时还可应用体外方法进行生物药剂学研究。但并不要求鉴定植物药中的有效成分,如果其有效成分未能确定,则可选择含量最高的几个主要成分或相应代谢物进行药代动力学研究。 2 国内外对中药多成分药代动力学的探讨 2.1 药代动力学研究 药物的体内暴露是其药效和毒性的决定因素,决定了药物的安全性和有效性。近年来同时检测中草药及复方中多种成分的体内分析方法一直是中草药药代动力学研究的热点之一。与VeregenTM相似,研究者们采用已经确证的分析方法对中草药的多种成分进行血药浓