医学遗传学有机酸代谢病病例解析.docxVIP

有机酸代谢病

一、异戊酸血症

异戊酸血症（isovalericacidemia，IVA）［OMIM243500］是由于亮氨酸分解代谢中异戊酰辅酶A脱氢酶（isovaleryl-CoAdehydrogenase，IVD）缺陷而导致异戊酸、3-羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸和异戊酰肉碱体内蓄积所致的常染色体隐性遗传病。由于急性发病特点、特殊气味以及GC-MS诊断技术的出现，使其成为最早明确诊断的一种有机酸血症。IVA患者中超过半数在新生儿期发生急性脑病，婴儿和儿童期可有反复呕吐、昏睡或昏迷及智力发育落后。近年来，新生儿串联质谱筛查血酰基肉碱谱也检出更多无症状或症状较轻的患者。美国和我国台湾IVA发病率约为1∶250000和1∶365000，德国人中较常见，约为1∶67000。根据新华医院的50万新生儿串联质谱筛查数据，我国平均发病率为1∶160000。

异戊酸血症的诊疗经过通常包括以下环节：

1.详细询问先证者的症状学特征及遗传家族史。

2.查体时关注疾病特征性的体征（如急性发作患儿汗液特殊的气味），也需重视一些非特异性的体征，如喂养困难、呕吐、嗜睡和惊厥等。

3.一般辅助检查帮助判断病情及指导疑诊疾病方向。

4.对疑诊患者进行血串联质谱和尿气相质谱分析，可高度提示异戊酸血症的临床诊断。

5.对于诊断不明或临床分型不明确的患者，可提取外周血白细胞DNA，进行?IVD?基因突变分析确诊，也可进行成纤维细胞、淋巴细胞、羊水细胞的IVD酶活性检测。

6.向患者解释检测结果。对遗传诊断明确、有生育要求的家系，根据结果进行遗传咨询，进行产前诊断。

7.根据患者病情制订治疗方案。

临床关键点

1.异戊酸血症急性发作时出现的“汗脚气味”对异戊酸血症的诊断提供有价值证据，疾病缓解期具有诊断意义检查指标是尿中发现大量的异戊酰甘氨酸。

2.血串联质谱和尿有机酸分析发现血异戊酰肉碱（C5）和尿异戊酰甘氨酸水平明显升高可确诊本病。

3.基因或酶学检测是确诊的两个重要手段。

4.该病为常染色体隐性遗传病，应在此基础上进行遗传咨询。

5.IVA治疗原则为预防疾病急性发作和维持间歇期治疗。

6.产前诊断是有效的预防途径，明确遗传诊断是进行准确产前诊断的前提。

7.对于先证者没有获得遗传诊断，但血浆氨基酸和尿有机酸分析、酶活性检测诊断明确的家系，可以选择连锁分析的方法进行产前诊断，但孕妇应该充分知情该方法的局限性。

临床病例

患儿，男，7天，因“发现呼吸深大4天，反应差1天”就诊后收住院治疗。初步病史采集如下：

患儿生后3天无明显诱因下出现呼吸深大，吃奶量减少，当时反应尚可，未至医院就诊治疗。生后7天出现精神萎靡，嗜睡，反应差，伴抽搐1次，发作时表现为双眼凝视，四肢僵直，无双眼上翻，无口吐白沫，持续数秒后自行缓解，身体可闻及特殊的酸臭味，无青紫，无发热、呕吐、腹胀、腹泻等症状。在我院就诊后收住院治疗，入院时查体：体温36.8℃，脉搏144次/分，呼吸44次/分，血压69/31mmHg，体重3.04kg，身长50cm，神志不清，全身皮肤无异常，弹性尚可，头围35cm，前囟2cm×2cm，无饱满或凹陷，眼眶无凹陷，双侧瞳孔等大等圆，对光发射灵敏，口唇稍干燥，无发绀；颈软，无抵抗，吸气性三凹征（-）；深大呼吸，双肺呼吸音粗，两侧对称，未闻及明显干湿性啰音；心律齐，心音有力，未闻及杂音，腹平软，肝肋下1.5cm，质软，脾肋下1cm，四肢肌张力偏低，NS（-）。查血常规WBC5.0×10?9?/L，中性粒细胞比值9.9%，血小板计数70×10?9?/L；血气分析示BE-4mmol/L，HCO?3?-?17.5mmol/L，Na?+?141mmol/L，Cl?-?103mmol/L，PaCO?2?23mmHg，pH7.31；血红细胞形态：轻度大小不一，可见泪滴形红细胞；尿常规示尿糖正常（＜2.78mmol/L），尿酮体（+）；血糖、肝肾功能检查均正常，血钙1.93mmol/L（1.55～2.1mmol/L），血氨14μmol/L（9～33μmol/L），血乳酸0.8μmol/L（0.1～2.7μmol/L）。头颅MRI示双侧室管膜下出血伴囊肿，透明隔腔偏大。追问病史，患儿为G1P1，足月顺产，无窒息史，出生体重3kg，出生身长不详。父母体健，为非近亲婚配，家族中无类似遗传病史。

【问题1】根据上述初诊时的病史资料，患儿最可能的诊断是什么？

思路?：患儿发病早，为新生儿期发病，生后数天内即出现喂养困难、嗜睡和抽搐表现，伴深大呼吸，血气分析显示有酸中毒，且AG=［Na?+?］-（［HCO?3?-?］+［Cl?-?］）=20.5（＞16），为阴离子间隙增高的酸中毒。血钙、血糖均正常，可排除低血钙或低血糖引起的抽搐及高血糖性酮症酸中毒，遗传代谢性疾病可能大。血常规