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肺泡蛋白沉积症诊疗指南

肺泡蛋白沉积症（PulmonaryAlveolarProteinosis，PAP）是一种以肺泡腔内大量表面活性物质异常沉积为特征的弥漫性肺疾病，其核心病理机制为肺泡巨噬细胞功能障碍或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）信号通路异常，导致表面活性物质清除减少、堆积。临床诊疗需结合分型、临床表现、辅助检查及个体化治疗策略，以下从疾病分型、临床表现、诊断流程及治疗管理四方面系统阐述。

一、疾病分型与病理机制

PAP按病因可分为原发性、继发性及先天性三类，不同分型的病理机制与诊疗策略存在显著差异。

1.原发性PAP

占PAP总数的90%以上，以自身免疫性PAP（AutoimmunePAP，aPAP）为主，其核心机制为体内产生抗GM-CSF自身抗体（IgG型），中和循环及肺泡局部的GM-CSF，导致肺泡巨噬细胞成熟障碍、吞噬功能受损，无法有效降解表面活性物质。GM-CSF是调控肺泡巨噬细胞分化及表面活性物质代谢的关键细胞因子，其缺乏可直接导致表面活性物质（主要成分为磷脂、表面活性蛋白A/B/C/D）在肺泡腔内异常堆积。近年研究发现，约5%的原发性PAP为遗传性（如CSF2RA或CSF2RB基因突变），此类患者因GM-CSF受体α/β链功能缺陷，导致GM-CSF信号传导障碍，临床表现与aPAP相似但多见于儿童或青少年。

2.继发性PAP

约占PAP的5%-10%，常继发于其他基础疾病或暴露因素，包括：

-血液系统疾病：如急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征等，可能与骨髓来源的肺泡巨噬细胞功能异常相关；

-感染：重症结核、肺孢子菌肺炎（尤其是HIV感染患者）、巨细胞病毒感染等，病原体直接损伤肺泡巨噬细胞或干扰GM-CSF信号；

-吸入性因素：长期暴露于无机粉尘（如二氧化硅、铝尘）、有机粉尘（如烟草、棉尘）或化学气体（如氯气），可导致肺泡巨噬细胞功能抑制；

-药物/治疗相关：部分化疗药物（如白消安）、免疫抑制剂（如环磷酰胺）可能通过抑制巨噬细胞功能诱发PAP。

3.先天性PAP

罕见（1%），多为常染色体隐性遗传，与表面活性物质相关基因或GM-CSF受体基因缺陷有关，包括：

-表面活性蛋白B（SP-B）缺乏：由SFTPB基因突变引起，患儿出生后即出现呼吸窘迫，多于1岁内死亡；

-表面活性蛋白C（SP-C）突变：由SFTPC基因突变引起，临床表现差异大，可表现为儿童或成人期起病的间质性肺病；

-甲状腺转录因子1（TTF-1）突变：影响表面活性蛋白合成及肺泡发育，常合并甲状腺功能异常及神经系统症状。

二、临床表现与病程进展

PAP的临床表现多样，与疾病分型、病程阶段及肺泡受累范围密切相关。

1.典型症状

-活动后气促：最常见的首发症状，约80%患者以此就诊。初期仅表现为爬楼梯或快走时气促，随病情进展可发展为静息状态下呼吸困难。

-干咳：多为持续性，无痰或少量白色黏痰，合并感染时可出现脓痰。

-其他症状：部分患者可出现乏力（约60%）、体重下降（约30%）、胸痛（约15%），少数患者（10%）可无明显症状，仅因体检发现肺部阴影就诊。

2.体征

早期体征多不明显，中晚期可出现：

-肺部听诊：双肺底可闻及细湿啰音（约40%），部分患者可无啰音；

-发绀：严重低氧血症时出现，多见于活动后或病程晚期；

-杵状指：罕见，若出现需警惕合并肺癌或其他间质性肺病；

-原发病体征：继发性PAP患者可合并基础疾病表现（如白血病的肝脾肿大、HIV感染的全身淋巴结肿大）。

3.病程特点

aPAP病程多呈慢性进展（数月至数年），部分患者可自发缓解（约10%），但多数需干预；继发性PAP的病程与原发病控制密切相关，如及时治疗原发病（如控制白血病、脱离粉尘暴露），部分患者可逆转；先天性PAP多在婴幼儿期发病，进展迅速，预后极差。

三、诊断流程与关键检查

PAP的诊断需结合临床表现、影像学特征及实验室检查，核心目标是明确分型并排除其他类似疾病（如间质性肺病、感染性肺炎、肺癌等）。

1.影像学检查

-胸部高分辨率CT（HRCT）：是PAP的关键诊断工具，典型表现为：

-铺路石征（CrazyPaving）：磨玻璃影与增厚的小叶间隔/小叶内间隔交织成网格状，占比约90%；

-地图样分布：正常肺组织与病变区域交替出现，边界清晰（“地理边界征”）；

-病变部位：多累及双肺中下野，对称分布，少数可呈单侧或上叶为主。

需注意，约5%的PAP患者HRCT可表现为弥漫性实变或结节影，易与肺炎混淆。

-胸部X线：敏感性较低，早期可无异常，中晚期