神经遗传病分子诊断中二代全外显子组测序的盲区与应对策略总结2026.docxVIP

神经遗传病分子诊断中二代全外显子组测序的盲区与应对策略总结2026

单基因神经遗传病是一类由基因变异引起，主要累及中枢或周围神经系统、神经肌肉接头以及骨骼肌系统的疾病，具有起病隐匿、病因复杂、表型异质性强等特点，涵盖脑病、癫痫、遗传性共济失调、遗传性周围神经病、肌病等多个疾病谱系［1］。近年来，随着分子诊断技术的发展，二代测序（next-generationsequencing）特别是全外显子组测序（wholeexomesequencing，WES）因具有高通量、高性价比的特点，大大提高了遗传病的诊断效率，已成为神经遗传病基因诊断的重要手段［2,3］。然而，在临床实践中仍有30%~50%高度怀疑为遗传病的患者面临着WES结果阴性的困境［4,5］，导致治疗延误、遗传咨询困难等。为此，我们结合临床实践分析WES检测的“盲区”，并提出相应的应对策略。

一、WES的技术局限性及检测“盲区”

WES作为目前主流的高通量测序技术，其本身存在一定的技术局限性。

（一）技术原理和检测范围的局限性

1.WES仅针对基因组中1%~2%的蛋白编码区（即外显子及其邻近内含子序列）进行测序，而人类基因组中高达98%的区域属于非编码序列，包括启动子、增强子、转录调控区、非经典剪接区域、深度内含子区域以及散在的重复元件等非编码序列，这些区域为WES的检测“盲区”。近年来有研究发现，这些区域是基因组发