生物信息学第14章药物设计.ppt

第十四章 药物设计 目录 １基本概念 ２基于配体的药物设计 ３ 基于受体的药物设计 １ 基本概念 ２基于配体的药物设计 3 基于受体的药物设计 第十五章 生物分子网络与生物系统仿真 目录 1. 生物分子网络 2. 生物系统仿真 3. 系统生物学简介 1. 生物分子网络 2. 生物系统仿真 E-CELL Virtual Cell 3. 系统生物学简介 * 计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）是以计算机为工具，依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它内源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。 受体（receptor）是一种存在于生物体中的生物大分子，可以识别并特异性地与具有生物活性的化学信号物质结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物学效应。 配体（ligand）是能够与受体产生特异性结合的分子，一般为小分子化合物。依据来源分为内源配体（如激素、神经递质、细胞因子等）和外源配体（如药物分子等）。依据产生的效应分为激动剂与拮抗剂。 先导化合物是指通过各种途径得到的具有某种生物活性的化学结构，可能存在活性不强、选择性低、生物吸收性差、毒性较大等缺点，但作为新的结构类型和线索物质，对其进行化学修饰后可得到具有优良药理作用的药物。 基于配体的药物分子设计方法（Ligand-Based Drug Design），也称为间接性药物设计方法，是靶标受体的结构尚未被解出或无法得知，而以活性配体的结构作分析归纳得到先导化合物的方法。目前主要包括定量构效关系方法和药效团模型方法。 定量构效关系方法 http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya/contents/v65/fullhtml 药效团模型 基于受体结构的药物分子设计方法（Receptor-Based Drug Design），也称为直接性药物设计方法，以药物作用的对象——靶标大分子的三维结构为基础，研究小分子与靶标分子的相互作用，设计出从空间形状和化学性质两方面都能很好地与靶标分子“结合口袋”（binding pocket）相匹配的药物分子。直接药物设计方法可以分为重新配体设计和分子对接虚拟筛选两种。 重新配体设计： 碎片生长法 重新配体设计： 碎片连接法 分子对接虚拟筛选 药物设计集成软件包－Insight II 代谢网络：生物体内外的生化代谢过程组合成网络，通过分析这样的代谢网络，能更好地显示复杂的生物过程。 基因网络：基因与基因间的相互作用有多种，一个基因的表达可能促进也有可能抑制另外基因的表达，这些相互作用可能是直接的也可能是间接的，要画出一个基因调控网络来表达这些相互作用并不容易。 5个基因的基因调控网络图：圈子表示基因；箭头表示促进作用；横截线“┤”表示抑制作用；虚线表示可能有该作用 蛋白质相互作用网络：研究蛋白质之间的结合作用，为进一步了解生物活动的机制、病理过程、药物设计等与生命过程紧密联系的一系列基础问题提供必要的线索。 E-Cell System是日本庆应义塾大学（Keio University）的研究小组成员编写的能模拟细胞内生化代谢及基因表达的计算机程序。在此软件中，可由用户建立细胞生物学过程模型。 Virtual Cell是由美国国家细胞分析与模拟研究中心（NRCAM）研制的细胞生理活动过程模拟程序。在这个软件中，综合应用了生物化学反应、电生理现象、细胞显微结构等资料，能从细胞的空间位置显示细胞生理事件。研究者可运用Virtual Cell建立实验模型来进行细胞生物学的计算机模拟实验。 *