北京大学《临床药理学》课件-第10,12章 肝、肾功能障碍患者的合理用药.pdfVIP

第十章 肝、肾功能障碍患者的合理用药  药物作用的强度和维持时间主要取决于药物的消 除，药物在体内的消除主要通过肝代谢和肾排泄，因此， 肝、肾功能障碍势必影响药物的体内过程及药物效应。 临床用药时，要根据肝、肾功能障碍情况下的药动学及 药效学特点，制订相应的用药方案，调整用药剂量，以 达到提高疗效、减轻药物不良反应的目的。 1 北京大学《临床药理学》 第一节 肝功能障碍患者的合理用药  一、肝功能障碍对药动学的影响 许多肝疾病最终都可产生相似的肝病理 生理学变化，造成肝血流量减少、肝外或肝内血液 分流、血浆蛋白含量减少、肝细胞代谢酶活性下降、 胆汁分泌量减少，进而影响药物的吸收、分布、代 谢和排泄过程。 2  1．药物代谢减慢 肝病变（肝炎、脂肪肝、肝硬化等）时，肝 血流量、有效肝细胞数、门静脉血流量均减少，肝细胞对药物 的提取率（extraction ratio，ER）即药物通过肝从门静脉消 除的分数也减少，从而消除也减少。减少的程度取决于药物的 ER。对于高 ER （＞0.7，首过效应大）的药物如利多卡因、吗 啡、哌替啶、普萘洛尔、拉贝洛尔、维拉帕米等，肝功能不全 时清除率均可减少 50%，t1/2明显延长，血中药物浓度明显升高， 药物效应（毒性）增强；而对低 ER （＜0.3）药物，代谢的影 响视肝消除能力而定，药物效应可能是增加（如巴比妥类、地 西泮、喷他佐辛）或不变（苯妥英、奎尼丁、甲苯磺丁脲等）。 肝损害时，肝微粒体酶合成减少，细胞色素 P450 含量降低，使 药物代谢特别是氧化代谢的速率减慢。如肝硬化和肝炎时，地 西泮经氧化反应的消除减慢，清除率从 26.6ml/min 减小至 13.8ml/min，而对奥沙西泮（经葡萄糖醛酸结合）代谢的影响 不大，故慢性肝病患者宜选用奥沙西泮。少数需经肝活化的药 物如环磷酰胺、泼尼松等，在肝疾病时药效减弱。 3  2．血浆中游离型药物增多 肝功能不全时，其合成蛋白能 力下降，使与药物结合的白蛋白、α 酸性糖蛋白等含量减 1 少，药物与血浆蛋白的结合率降低。此外，慢性肝病时胆 红素及其他内源性物质也可和药物竞争蛋白结合部位，导 致药物血浆蛋白结合率降低，使游离型药物浓度升高。游 离型药物增加可使其组织分布增加，表观分布容积增加， 药物消除减慢，半衰期延长，使得药物易在体内蓄积，导 致毒性增加。如肝病患者服用氨茶碱、泼尼松龙、苯妥英、 地西泮等药物时，其不良反应发生率均会升高。 4 肝疾病时部分药物的半衰期和用药注意事项 5  有些药物如利福平、红霉素、四环素等主要经胆汁 排泄，慢性肝损害时，胆汁分泌受阻，导致这类药物的排 泄受阻，血浆中药物浓度升高。另外有些药物如依那普利、 氟罗沙星、洛美沙星、雷尼替丁、法莫替丁、地高辛等主 要经肾排泄，但是在肝硬化时常伴肾功能降低，使这些药 物的肾清除率亦下降。若肝硬化并发肝肾综合征，其肾清 除率下降更为明显，半衰期延长。 6  二、肝功能障碍对药效学的影响 