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代谢组学的研究体系及其在系统生物学中的应用 1 代谢组学的提出 geno是指特定生物的所有dna。基因组学是一项科学地研究生物的整个组织。转录物组(transcriptome)是指某一生物或细胞所有基因表达的RNA;转录物组学是一门对某一生物或细胞所有基因表达的RNA (如mRNA)进行全面分析的科学。蛋白质组(proteome)是指某一生物或细胞在各种不同环境条件下表达的所有蛋白质; 蛋白质组学是一门对某一生物或细胞在各种不同环境条件下表达的所有蛋白质进行定性和定量分析的科学。转录组学和蛋白质组学是分别在基因的转录和转录后的蛋白质翻译与修饰两个水平上,研究基因的功能。代谢组学相对于其它组学而言还是一门较新的组学,不过已经显示了其在药物发现过程中的巨大潜力,它可以在药物发现过程的前期就能识别药物的毒性,避免了药物发现过程中的损耗。代谢组学研究有希望成为新药发现与研发过程的一个必需部分。代谢组学作为一门新发展的技术,它是通过考察生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后)其代谢产物的变化或其随时间的变化,来研究生物体系的代谢途径的一种技术。最初人们提出了代谢物组(metabolome)的概念,严格地说,代谢物组应该是指某一生物或细胞所有的代谢产物(metabolite)。在实际工作中,由于分析手段的局限性,更多的人倾向于把代谢物组局限于某一生物或细胞中所有的低分子量代谢产物。与基因组学、转录组学和蛋白质组学相对应,即代谢物组学是一门对某一生物或细胞所有低分子量代谢产物进行定性和定量分析,以监测活细胞中化学变化的科学。 在人们逐步的研究过程中,提出了一些相关概念,如代谢物靶目标分析(metabolite target analysis),代谢轮廓(谱)分析(metabolic profiling analysis),代谢组学(metabonomics) 或代谢物组学(metabolomics),代谢指纹分析(metabolic fingerprinting analysis)。其中,metabolomics和metabonomics分别从metabolome和metabonome演化而来,metabolomics最早出现在Fiehn小组的工作中,Fiehn研究小组主要研究植物生理代谢网络,其分析技术主要以GC-MS为主,也利用NMR和MS技术;而metabonomics由Nicholson率先提出,主要利用核磁共振手段分析动物体的代谢过程。因此有人提出以分析手段来区分metabolomics和metabonomics,目前国内的代谢组学研究小组基本达成共识,即用metabonomics一词来表示“代谢组学”。 2 后基因组学与代谢组学 人基因组计划的基本完成,表明后基因组时代的到来,生命科学的主要任务是基因组功能分析。有人估计认识其功能比认识其结构任务更艰巨,花时间更长(50年 或更长), 核心思想是整体性研究——以生物体内某一物质分子整体为对象的研究。近年来,人类基因组测序工作的完成,迎来了后基因时代。人们对生命过程的理解有了很大的提高,研究的热点转移到基因的功能和几个“组学”研究,包括研究RNA 转录过程的转录组学、研究某个过程中所有蛋白及其功能的蛋白组学、研究代谢产物的变化及代谢途径的代谢组学。 遗传信息由基因经转录物向功能蛋白质传递,基因功能由其表达产物来体现。继基因组后,转录物组、蛋白质组出现,并相应形成“-omics”学说,如转录物组学(transcriptomics)、蛋白质组学(proteomics)等。但是基因与功能的关系,还不能用转录物组、蛋白质组来表达生物体的全部功能,于是出现代谢物组学和代谢组学。以基因、mRNA、蛋白质、代谢产物为研究对象的基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学,自然也是一个有机的整体,它们都是系统生物学特别是分子系统生物学研究的重要组成部分,系统生物学是后基因组研究最具挑战性的一个研究领域。 后基因组时代,代谢组学的出现,特别在药物安全性研究中的应用,认为该新兴的学科分支会对药物安全性研究产生革命性的影响。面对风险的挑战,国外大制药公司:施贵宝( Bristol- Meyers-Squibb), 礼来(Eli lilly), 哈弗曼-罗氏(Hoffmann-La Roche), 诺瓦迪(NovoNordisk), 辉瑞(Pfizer), 法马西亚(Pharmacia) 和 帝国理工学院(Imperial College,London),应用代谢组学评价药物毒性,进行后选药物的临床前毒性筛选,进而对广泛模型化合物评价和安全性预测(3年中在大鼠和小鼠的尿的NMR分析研究了150个肝肾毒性模型)。他们的研究成果引起人们的关注,为发展这一新兴学科增添了力量。 代谢组是反应机体