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抗生素相关性腹泻的发病机制及防治 近年来，随着抗生素的广泛应用，抗胆红素（aed）相关性腹泻呈逐年上升趋势。AAD是指伴随抗生素使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。几乎所有抗生素均可引起腹泻,包括青霉素类、氨苄西林类、氯霉素类、克林霉素类和先锋霉素类等。目前临床上AAD的发生常与应用广谱抗生素如头孢菌素类、喹喏酮类和亚胺培南类等有关。 在接受抗生素治疗的患者中,AAD的发生率为5%～35%。约20%的AAD病例由难辨梭状芽胞杆菌(clostridium difficile,CD)感染引起,称难辨梭状芽胞杆菌相关性腹泻(CDAD)。在过去的20年中,由于广谱类抗生素的大量应用使CDAD病例激增,其中重症腹泻伴全身症状,肠道出现特征性病理改变,如灶性假膜形成,称为抗生素相关性假膜性结肠炎(PMC)。几乎所有PMC病例均由CD感染引起,多见于住院患者,发病率0.1%～1%;PMC是AAD最严重的表现,病死率11%～25%。 1 病因及发病机制 1.1 强毒素aad型cd CD是一种存在于人类结肠腔内的芽孢状革兰阳性厌氧杆菌,其产生的肠毒素A和细胞毒素B均与AAD密切相关,可导致肠黏膜损伤、炎症甚至坏死。除A、B毒素外,近年在欧洲、日本、北美相继发现BI/NAP1/027强毒素型CD导致院内感染AAD大规模暴发,应引起重视。除CD感染外,其他与AAD相关的细菌还包括沙门菌属、产气荚膜芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯菌及白色念珠菌等。 1.2 药物影响腹泻 广谱抗生素不仅抑制和杀灭肠道厌氧菌,使菌群比例失调,还可导致细菌对糖类代谢降低而使肠道内多糖发酵生成短链脂肪酸减少、未经发酵且不易吸收的多糖增加,引起渗透性腹泻;而窄谱抗生素对正常微生物菌群影响较小且不影响短链脂肪酸合成。某些抗生素如红霉素等还可直接激动胃动素受体,刺激胃窦和十二指肠收缩,引起肠蠕动改变,导致腹泻。另外,抗生素也可通过影响肠道神经系统(ENS),改变正常肠道运输及其生理功能。CD释放的肠毒素A可增加肠道肌电活动,影响辣椒辣素敏感性传入神经元和肠道肥大细胞,其具体机制有待进一步研究。 1.3 患者的用药与用药 AAD与抗生素应用种类及时间、患者年龄(6岁或65岁者更容易发生)、住院时间、所患疾病的严重程度、其他药物的应用(如化疗、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂、泻药、免疫抑制剂等)以及医疗操作(如手术、灌肠、鼻饲)等均有关。 2 诊断 2.1 并发症的预防 按照病情的严重程度AAD可分为单纯性腹泻、结肠炎和PMC。单纯性腹泻最多见,其临床表现较轻,一般在抗生素应用4～10 d后出现,表现为频繁解不成形便或水样便,腹泻次数3～5次/d,部分严重者超过10次/d,无其他并发症,病程呈自限性,停用抗生素后症状多缓解;结肠炎症状则较严重。PMC最为严重,表现为水样泻(90%～95%),粪水中可见漂浮的假膜,腹部绞痛(80%～90%),发热(80%),白细胞增高(80%),偶伴呕吐,可导致低蛋白血症、水肿、循环容量不足和电解质紊乱,严重者可并发中毒性巨结肠、穿孔甚至死亡。 2.2 文化经皮内涵 部分AAD患者结肠镜下可见红斑、水肿、结肠溃疡或出血等黏膜病损。典型PMC结肠镜下可见结肠多片微隆起的斑片状或地图状黄色斑块覆盖于中度炎症的黏膜表面,形成厚2～5 mm,直径2～10 mm的黄白色或黄绿色假膜,可相互融合成不规则片状、带状或沿皱襞分布的线状。近年来由于早期识别及治疗,PMC内镜表现多不典型,相当部分患者不能发现假膜,呈“非特异性结肠炎”表现。临床上大多数病例无需进行结肠镜检查,不过对于PMC行结肠镜检查对确诊很有意义,但应谨慎进行,对于重症及暴发型病例,要视病情而定,以免引发穿孔。 2.3 cd阳性的检测 组织细胞培养实验因其高敏感性被认为是CDAD诊断的“金标准”,但培养要求高且时间长(48 h以上),如果第一次检查结果为阴性,应复查。酶联免疫吸附法(ELISA)用于检测CD产生的A、B毒素敏感性较组织培养法低(48%～99%),特异性为75%～100%,但由于各实验室检测敏感性差异大,假阴性率10%～20%,因此其结果阴性也不能排除CDAD的可能性。最新研究发现在ELISA检测发现CD阳性后可再次检测共同抗原谷氨酸脱氢酶(GDH),由于GDH仅与CD相关性GDH发生反应,因此具有高敏感性的特点,且所需时间较短。实时定量聚合酶链反应(PCR)可同时扩增毒素A、B基因,从样本制备到完成检测仅需1 h,敏感性(89%)和特异性(97%)均较高,但缺乏大规模研究验证。此外,也可对粪便培养进行菌群分析,如当粪便中念珠菌数量≥105CFU/mL,且患者有严重腹泻及念珠菌感染存在时可诊断为念珠菌相关性腹泻;CD试验阴性且无念珠菌感染时,可考虑金黄色葡萄球菌、沙门菌和克雷伯菌等其他细