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中药药效物质研究关键技术与方法学体系的构建 中医疗效的阐明是阐明中医作用秘密的关键。它是中医质量控制的基础和核心，是中医药产品的安全、有效性和质量稳定性的保障。由于中药作用的整体性、组成成分的多样性和可变性、作用靶点和机制的复杂性、以及成分间相互作用的难以预测性,中药药效物质基础的阐明一直进展缓慢,成为制约中药现代化、产业化和国际化进程的瓶颈。寻找适合中医药特点的中药药效物质研究的方法学,进而阐明中药作用的本质、建立科学的质量控制方法,一直是中药研究的关键、核心科学问题之一,已列入国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020)、“重大新药创制”科技重大专项和中医药创新发展规划纲要(2006-2020年)相关领域和主题的重要内容。 目前,中药药效物质基础研究的主要不足可以概括为:其一,药效物质基础研究未与相应的疾病结合起来。疾病是系统化、动态化、整体化的,在疾病发生的不同阶段又有不同的表现和不同的症状。在治疗时应随疾病的进程不同调整药物剂量,甚至药物的种类。因为疾病发生的不同阶段可能需要不同的药效物质基础发挥调节作用,从这个意义上讲,中药的药效物质基础是相对的,必须与特定的病证结合起来进行研究,才赋予了“有效”的涵义。 其二,中药药效物质基础的辨识和筛选技术与中医药整体观及多成分、多靶点整体作用特点不甚吻合。现今国内外药效物质基础的主流研究模式是化学分离后逐个进行活性测试或活性导向下的追踪分离,然而,中药的精髓在于多组分、多环节发挥效应,成分分离后,彼此的相互整合作用消失。 其三,中药药效物质基础的研究没有重视中药有效成分体内的动态变化过程。传统的中药药效物质基础研究模式重点考察中药中含有哪些成分,哪些成分能在药理实验中显示活性;没有重视其中的化学成分是否能够被吸收以及吸收后在体内的系列变化过程。众所周知,任何药物都是通过与人体的相互作用而发挥疗效的,因此,中药药效物质基础的研究应该紧扣人体对药物的作用,充分考虑中药有效成分在体内的动态变化过程(吸收、分布、代谢、排泄、靶向等),阐明体内发挥疗效的真正药效物质基础。 作者所在团队针对中药药效物质基础国内外研究现状,集成多学科的理论和技术,依据中药多组分、非线性、多元化、多环节发挥效应的特点,在学术思想、研究思路和研究方法等方面进行尝试和探索,通过近十年的系统研究,建立了基于整体观、符合中医药特点和具有普适性的中药复杂药效物质研究关键技术与方法学体系。应用所建立的方法和技术体系,科学阐释了当归补血汤、丹七方、脉络宁等中药及复方的药效物质群,揭示了它们多成分、多靶点整合作用特点及药效物质间的相互作用规律,构建了这些中药及复方的质量标准和评价体系,开发了具有自主知识产权的中药新药。研究成果荣获2009年度“国家科学技术进步奖”二等奖。 1 中药复杂固有成分的检测研究 明确中药中含有的化学成分群及含量信息是深入探讨其药效物质和作用机制的基础。世界卫生组织(WHO)指出,中药的真实性、有效性和安全性数据远远不能满足其在世界上广泛应用的现状和需求,其根本原因在于中药是一个非常复杂的化学体系,含有大量的次生代谢产物,它们结构复杂、性质迥异、含量差异悬殊,缺乏先进和有效的分析手段和方法对其进行研究和评价。此外,中药材及中成药所含成分有很大的可变性,受药材来源(生长气候、环境等)、采收季节、储藏、流通、加工处理等的影响,其研究难度更大。过去几十年来,世界尤其是亚洲国家对植物药复杂固有成分的研究取得了长足进步,分离得到了许多中药的有效部位和单体成分,建立了相应的分析方法,使中药从定性分析为主逐步过渡到以定量分析为主,定量分析方法也从薄层色谱(TLC)为主,逐步发展到高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)和毛细管电泳法(CE)等现代分析技术,中药分析水平明显提高。2009年国际化学分析领域著名杂志Journal of Chromatography A1 216卷第11期,以专刊的形式报道了全球中草药专家在中药复杂成分分析和质量控制方面取得的研究进展,详尽介绍了现代分析技术在中药复杂体系中的应用。 中药固有成分的分析研究要求建立快速、灵敏、高效、能提供结构信息、能实施定量表征且兼顾多类成分群的分析技术。本研究团队针对中药多成分共存、理化性质和含量差异悬殊的难题,建立了中药多组分表征关键技术,实现了中药固有成分的同时、快速、高选择和高灵敏定性定量表征,为了解中药中成分类型及含量信息提供了技术支撑。主要包括以下4方面的工作。 1.1 中药化学对照品 中药化学对照品是药效物质研究的基本保障,虽有中国药品生物制品检定所以及众多的专业化学对照品供应公司提供商品化的化学对照品,但品种和数量还远远不能满足需求。尤其是水溶性成分、微量成分的化学对照品匮乏。 本研究团队近20年来一直从事中药化学对照品的