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第六章拟胆碱药 拟胆碱药（cholinomimetic drugs）是一类作用与乙酰胆碱相似或者与胆碱能神经兴奋效应相似的药物。按其作用方式不同可分为两种类型。 1.直接作用的拟胆碱药 （1）M、N胆碱受体激动药　乙酰胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆碱等。 （2）M胆碱受体激动药　毛果芸香碱、毒蕈碱等。 （3）N胆碱受体激动药　烟碱等。 2.抗胆碱酯酶药 根据对胆碱酯酶抑制程度分为： （1）易逆性抗胆碱酯酶药　新斯的明、毒扁豆碱等。 （2）难逆性抗胆碱酯酶药　有机磷酸酯类等。 第一节 直接作用的拟胆碱药 一、M、N胆碱受体激动药 本类药物可激动M受体、N受体，产生M样作用和N样作用，作用范围与Ach相似，主要包括乙酰胆碱和合成的胆碱酯类化合物，如卡巴胆碱、醋甲胆碱等。 乙酰胆碱 乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）作为内源性神经递质时，具有非常重要的生理功能。但其化学性质不稳定，易被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AchE）水解为胆碱和乙酸，具有灭活迅速、作用广泛、选择性差的特点，故无临床实用价值，可在研究中作为工具药使用。 【体内过程】 脂溶性差，口服不易吸收，也难以透过血脑屏障。进入胃肠道的Ach易在胆碱酯酶的作用下迅速被水解失效，故只有大剂量静脉注射才出现药理作用。 【药理作用】 1.对心血管的影响 （1）舒张血管　静脉注射小剂量可使全身血管扩张而造成血压短暂下降，并伴有反射性心率加快。Ach可引起许多血管扩张，如肺血管、冠状血管。其扩血管作用主要是激动血管内皮细胞M 3 胆碱受体，导致内皮依赖性舒张因子（endothelium-derived relaxing factor，EDRF）即一氧化氮（nitric oxide，NO）释放，从而引起邻近血管平滑肌细胞松弛，也可能通过压力感受器或化学感受器反射引起。如果血管内皮受损，则Ach的上述作用将不复存在，相反可引起血管收缩。此外，Ach亦可通过激动交感神经末梢突触前膜M 1 受体，抑制去甲肾上腺素能神经末梢释放NA，产生扩张血管作用。 （2）减慢心率　Ach能使窦房结舒张期自动除极延缓、复极化电流增加，使动作电位到达阈值的时间延长，导致心率减慢。 （3）减慢传导　Ach可延长房室结和浦肯野纤维的不应期，使房室结和浦肯野纤维传导减慢。 （4）减弱心肌收缩力　胆碱能神经主要分布于心房，较少分布于心室，故Ach对心房直接的抑制作用大于心室。但由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻，迷走神经末梢所释放的Ach可激动交感神经末梢突触前M胆碱受体，反馈性抑制交感神经末梢去甲肾上腺素释放，使心室收缩力减弱。 （5）缩短心房不应期　Ach可使心房不应期及动作电位时程缩短，但不影响心房肌的传导速度，即为迷走神经作用。 2.兴奋胃肠道 Ach可兴奋胃肠道平滑肌，使其收缩幅度、张力、蠕动增加，并可促进胃肠道腺体分泌，引起恶心、嗳气、呕吐、腹痛及排便等症状。 3.兴奋泌尿道 Ach可使泌尿道平滑肌蠕动增加，膀胱逼尿肌收缩，使膀胱最大自主排空压力增加，减小膀胱容积，同时膀胱三角肌和外括约肌舒张，导致膀胱排空。 4.其他作用 （1）腺体　Ach可使泪腺、气管和支气管腺体、唾液腺、消化道腺体和汗腺分泌增加。 （2）眼　当Ach局部滴眼时，可致瞳孔收缩，调节于近视。 （3）神经节和骨骼肌　Ach作用于自主神经节N N 胆碱受体和骨骼肌神经肌肉接头的N M 胆碱受体，引起交感、副交感神经节兴奋及骨骼肌收缩。 （4）支气管　Ach可使支气管收缩。 （5）中枢　由于Ach不易进入中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，但外周给药很少产生中枢作用。 卡巴胆碱 卡巴胆碱（carbachol）为人工合成的拟胆碱药，化学性质稳定，不易被AchE水解，作用时间较长。对M、N胆碱受体激动作用与Ach相似，但选择性差（表6-1）。对肠道和膀胱的兴奋作用明显，但由于作用广泛，副作用较多，且阿托品对它的解毒效果差，故较少全身给药。目前主要是眼科用药，眼科手术中前房注射本品2秒后，瞳孔即开始缩小，为快速强效缩瞳剂。可用于治疗开角型青光眼，禁用于闭角型青光眼、心脏病、支气管哮喘和溃疡病患者。 醋甲胆碱 醋甲胆碱（methacholine）的化学性质稳定，可以口服，但吸收少而不规则。可被AchE水解，但由于其水解速度较慢，故作用时间较Ach长。本品对M胆碱受体具有相对选择性，对心血管系统作用明显，对胃肠道和膀胱平滑肌的作用较弱。临床上主要用于口腔黏膜干燥症。禁忌证为支气管哮喘、冠脉缺血和溃疡病患者。 常见拟胆碱药的药理活性比较见表6-1。 表6-1　常见拟胆碱药的药理活性比较 img 二、M胆碱受体激动药 本类药物主要激动M受体，产生M样作用，主要包括毛果芸香碱和毒蕈碱。 毛果芸香碱 毛果芸香碱（piloc