肾上腺皮质激素类药本科药理学.docxVIP

第三十四章肾上腺皮质激素类药 肾上腺分为皮质和髓质，其皮质由内向外依次可分网状带、束状带和球状带三个同心带。肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones）是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。按其生理作用可分为3类：①盐皮质激素（mineralocorticoid）：由球状带分泌，以醛固酮、去氧皮质酮为代表，主要影响水盐代谢，临床应用较少。②糖皮质激素（glucocorticoid）：由束状带分泌，以氢化可的松、可的松为代表，主要影响糖、脂肪和蛋白质代谢，受促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）调节，具有多种生理、药理作用，临床应用广泛。③性激素（sex hormones）：由网状带分泌，如去氢异雄酮和雌二醇等。通常所指的肾上腺皮质激素不包括性激素。 【构效关系】 肾上腺皮质激素为甾体（steroid，类固醇）类化合物，其共同的结构特点为甾核环的C 3 上有酮基，C 4～5 之间为双键，C 17 有一个β醇酮基，C 20 上有一个羰基，这些都是保持生理活性的必要基团（图34-1）。 img 图34-1　肾上腺皮质激素类药物的化学结构 糖皮质激素和盐皮质激素的主要区别是：前者C 17 有羟基，C 11 有氧或羟基；后者C 17 无羟基，C 11 无氧（如去氧皮质酮）或虽有氧但与C 18 结合（如醛固酮）。为了提高糖皮质激素的临床疗效，减少其不良反应，已合成了一系列糖皮质激素类衍生物。现已发现有如下构效关系： 1.在可的松或氢化可的松的C 1～2 引入双键，则分别成为泼尼松和泼尼松龙，其糖代谢和抗炎作用比母体强4～5倍，而水盐代谢作用稍减弱。 2.在泼尼松龙C 6 位上引入α甲基，即成甲泼尼龙，作用较泼尼松龙强。 3.在泼尼松龙C 9 位上引入氟，C 16 位上引入甲基，抗炎作用明显提高，水钠潴留作用大为减弱，如地塞米松（α甲基）和倍他米松（β甲基）；若C 6 、C 9 位同时引入氟，则抗炎作用和水钠潴留作用都明显增强，如氟轻松，只能用于皮肤的局部抗炎。 4.在泼尼松龙C 16 位上引入羟基，同时C 9 位上引入氟，即成曲安西龙，其抗炎作用加强，水钠潴留作用几乎无影响。 糖皮质激素类药及其主要特点见表34-1。 表34-1　糖皮质激素类药主要特点 img 续表 img 注：表内数字，各来源有出入，仅作参考。 第一节 糖皮质激素类药 【体内过程】 本类药物脂溶性大，口服、注射均可吸收。可的松和氢化可的松口服吸收快而完全，1～2小时血药浓度达高峰，一次给药作用持续8～12小时。皮肤、黏膜（如呼吸道）、滑囊、眼结膜等局部应用均可有少量吸收，长时间大量用药可能引起全身作用。氢化可的松在血浆中80%与皮质激素转运蛋白（corticosteroid-binding globulin，CBG）结合，10%与白蛋白结合，10%以游离型发挥作用。人工合成的糖皮质激素类药物（GCS）与皮质激素转运蛋白结合率稍低（约70%），故作用较氢化可的松强。当有肝病或肾病时CBG合成减少，游离型GCS浓度增加，易引起不良反应。本类药物主要在肝中代谢，大部分由尿迅速排出。可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才有活性，故严重肝功能不全的患者只宜选用氢化可的松或泼尼松龙。肝药酶诱导剂可加速本类药物的代谢，合用时应加大GCS的用量。 【药理作用】 生理状态下机体分泌的生理剂量糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量糖皮质激素除影响物质代谢外，还具有抗炎、免疫抑制、抗休克等药理作用。 1.对物质代谢的影响 （1）糖代谢　糖皮质激素对于维持血糖正常水平及肝脏、肌肉糖原含量有重要作用。能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为：促进糖原异生，减慢葡萄糖分解，减少机体组织对葡萄糖的利用。 （2）蛋白质代谢　糖皮质激素能促进多种组织如胸腺、淋巴结、肌肉、皮肤、骨组织等蛋白质分解，使血清氨基酸含量升高及尿氮排出量增加，引起负氮平衡。大剂量可抑制蛋白质合成。故用药后可引起肌肉萎缩、皮肤变薄、伤口愈合延缓等。 （3）脂肪代谢　短期应用糖皮质激素对脂肪代谢无明显影响，长期大量应用能促进脂肪分解并抑制其合成，若使大量游离脂肪酸进入肝组织氧化分解，对糖尿病患者可诱发酮症酸血症；提高血清胆固醇含量，并使四肢皮下脂肪减少，脂肪重新分布在面、上胸、颈、背、腹部和臀部，形成向心性肥胖。 （4）水和电解质代谢　糖皮质激素具有与盐皮质激素（如醛固酮）相似的保钠排钾作用。还能促进肾脏对钙的排出，抑制小肠对钙的吸收，长期使用可引起低血钙，导致骨质疏松。 2.抗炎 糖皮质激素有很强的抗炎作用，具有非特异性抗炎的特点。能抑制感染性炎症和非感染性（如物理性、化学性、机械性、过敏性）炎症。在急性炎症早期，可抑制局部血管扩张，降低毛细血管