药物代谢动力学——药动学本科药理学.docxVIP

第三章药物代谢动力学——药动学 药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称为药代动力学或药动学，是研究药物在体内变化规律的一门学科。其研究内容主要为两部分：一是揭示药物的体内过程，即体内药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律及其影响因素；二是应用药代动力学原理与数学模型定量地描述体内药物随时间动态变化的速率过程。 药代动力学具有重大的理论价值和广泛的实践意义，应用于生物药剂学、制剂学、临床药学、临床医学以及药物治疗学等多学科领域中，学习药动学可为临床合理用药、减少不良反应、制定和调整最佳给药方案打下基础。 第一节 药物的跨膜转运 药物需通过多种生物膜，才能完成吸收、分布、代谢和排泄的过程和到达靶部位。因此必须了解生物膜的特点及药物跨越生物膜进行转运的方式、特点、机制和影响因素。 生物膜是细胞膜和细胞器膜（如线粒体膜、核膜、溶酶体膜等）的总称，可以是单层细胞（如小肠上皮）或多层细胞（如皮肤、胎盘等）。它由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。蛋白质分布在脂质层的两侧，有些则嵌入膜内部或贯穿至膜两侧，构成膜孔（直径约0.8nm）及跨膜转运蛋白，即药物转运体（drug transporter）。药物转运体是一种药物载体，分布于体内各组织脏器，如肠道、肝脏、肾脏、大脑、心脏、肺等，影响药物体内过程的各个环节，决定了一些药物在体循环和细胞内的浓度，进而影响药理活性。 药物的跨膜转运方式主要分为两类（图3-1）。 img 图3-1　药物跨膜转运类型 1.被动转运（passive transport） 是指在细胞膜两侧存在药物浓度差或电位差时，以电化学势能差为驱动力，使药物从高浓度侧向低浓度侧的扩散转运，又称顺流转运。被动转运的特点是：①不消耗能量。②当膜两侧药物浓度达到平衡时，转运即停止。被动转运又分为三种情况： （1）简单扩散（simple diffusion）　又称脂溶扩散（lipid diffusion），即脂溶性大、极性小的药物通过溶于脂质膜的被动扩散，不需要载体，不受饱和限速及竞争抑制的影响。绝大多数药物的转运都是通过简单扩散进行的。 影响简单扩散的因素有：①膜两侧浓度差：药物在浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散。浓度差越大，扩散速度越快。当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。②分子量的大小，转运速率与分子量呈反比。③药物的脂溶性：是每个药物固有的一种特性，用油/水分配系数表示，分配系数越大，药物在脂质生物膜中溶入越多，扩散越快。④药物的解离度：大多数药物都是弱酸性或弱碱性的解离型分子，在溶液中，都以非解离型和解离型两种形式存在。通常只有非解离的部分才能以简单扩散方式通过生物膜，而解离部分一般较难通过，被限制在膜的一侧，出现离子障（ion trapping）现象。⑤药物所在环境的pH值：药物在体液中的解离度，还取决于药物所在体液的pH值。药物的解离型与非解离型的比值取决于药物本身的p K a 和所在环境的pH值，它们之间的关系可用Handerson-Hasselbalch方程式表示： img p K a 是解离常数 K a 的负对数，一般用来表示酸的强弱，p K a 值越低酸性越强。由上式可见，当药物的离子型和非离子型相等时，pH=p K a ，即p K a 是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。溶液pH值改变与药物的解离度改变呈指数关系，说明药物所处体液的pH值的微小变化可显著改变药物的解离度，从而影响药物在体内的转运。弱酸性药物在酸性环境中，解离型少，则易透过生物膜；而在碱性环境中，解离型多，不易透过生物膜。相反，弱碱性药物在酸性环境中，解离型多，不易透过生物膜；但在碱性环境中，解离型少，容易透过生物膜。 （2）滤过（filtration）　又称膜孔扩散（membranes pore diffusion）或水溶扩散（aqueous diffusion），指分子量小（200Da以下）、分子直径小于膜孔的水溶性极性或非极性的物质（如水、乙醇、尿乳酸等），借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水带到低压一侧的过程。其扩散速率也与药物在膜两侧的浓度差成正比。 （3）易化扩散（facilitated diffusion）　是载体转运（carrier transport）的一种，此种转运也顺浓度差、不耗能量，但需载体或通道介导，故存在饱和竞争性抑制现象，如氨基酸、葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物和体内一些离子如Na + 、K + 、Ca 2+ 等都采用此种转运方式。在肝脏和肾脏表达的有机阳离子转运体（organic cation transporters，OCTs），通过易化扩散介导了肝和肾的有机阳离子（如二甲双胍）的转运。这种方式扩散的速度比简单扩散更快。 2.主动转运（active transport） 即药物从低浓度一侧